【我的科研故事】历经磨练初试牛刀

xmqhp

2017/09/20

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发个新贴,参加【戳醒梦想】科研圈有奖征文【活动】:虽然有二十多年的科研经历,但在原创大赛的发贴上,真是初试牛刀啊!
【人物介绍】铭:上世纪八十年代末,毕业于某大学有机化学专业（有机合成方向）,获硕士学位，而后从事专业的科研工作十多年,尔后一直从事仪器分析研究与质量管理工作。
话说上世纪八十年代中期,当年铭刚刚硕士研究生毕业,分配到某省药物研究所合成药物研究室，从事药学研究的科研工作。初来咋到,就接到任务, 开发应用新专利产品邻氰基苯甲醛的科研任务!
邻氰基苯甲醛是一种新专利化工产品,其时是由某进出口集团企业受让科学院感光化学研究所的专利,投入了巨资产业化,生产了大量的化工产品,除了当初设计的用途外,尚有大量产品,需要进一步开发利用。
刚刚参加工作的铭,临危受命。九月初,接受了领导指派的任务后,就紧锣密鼓的开展准备工作。首先是查阅了大量的文献资料,对邻氰基苯甲醛的结构和化学性质有了深入的了解,同时对邻氰基苯甲醛的应用,有了进一步的认识，特别是对相关结构的化合物,也有一定的分析研究。经过一个月的文献研究, 铭发现日本有专利报道,在日本发现了一种叫盐酸布哒嗪的降血压新药,其化学结构是含有两个氮原子的杂环,它的合成原料是采用了邻二氰基苯。其合成的原理是利用邻二氰基苯的部分水解,产生邻氰基苯甲醛中间物,然后产生布哒嗪，经盐酸化成盐纯化而得。铭初步设想能否利用这一反应开发药物。
进一步的文献追踪分析发现, 布哒嗪还可以从另一种降血压的经典老药-盐酸肼苯哒嗪直接合成。查阅文献和市场调研后,了解到盐酸肼苯哒嗪是我国六十年代就已生产的老药,是治疗原发性高血压的首选基础药物。原生产工艺是由化工原料--萘，进过高锰酸钾的氧化、开环,生成邻苯二甲酸,经部份脱除羧基,变成邻醛基苯甲酸,再进一步与水合肼反应形成肼苯哒嗪，经过成盐、纯化而得。因化学反应的步骤较多,合成的总收率只有15%左右,加上氧化反应,环境圬染较大,在国内已停产多年。
经过充分的文献研究和分析，时年十月,铭设计了利用邻氰基苯甲醛合成肼苯哒嗪的新工艺,并进一步合成仿制新药-盐酸布哒嗪的实验研究方案。
小试初成
铭在完成了设计盐酸布哒嗪的实验化学合成研究方案，在得到单位领导的同意后,又证求了邻氰基苯甲醛生产企业的意见，并经过双方商讨,选择了一间医药生产企业-永康制药,作为投资方,共同合作研制盐酸肼苯哒嗪和布哒嗪新产品。技术研究、合成路线,由铭所在的研究所负责。
方案确定后,铭即迅速组织力量着手准备试验。首先组成5人的项目成员组,然后分工负责、分头行动。从具体实验方案设计、原材料、化学试剂、玻璃仪器的采购开始,准备妥当后,即开展实验室的试验研究。经过课题组人员的日夜奋战,三个月后,我们走通了合成路线,并经过条件的初步优化后,取得了小试研究成功。取得了样品,经过氢核磁共振、元素分析、质谱分析、红外和紫外光谱分析等证明了目标化合物的结构,经过高效液相色谱分析，对所含的杂质、样品的纯度进行了确认。全部指标确认，采用邻氰基苯甲醛合成盐酸肼苯哒嗪取得了成功。一步反应合成盐酸肼苯哒嗪，收率达到78～80%。产品经检测符合原产品的检测标准要求，皆大欢喜!
中试迷途
在取得小试成功,得到实验试验的合成条件后,紧接着就是中试放大和产业化的研究探索。
合作三方非常重视项目的研究进展和初步的研究成果。经过三方的商议后,决定立即组织中试试验。分头行动, 除邻氰基苯甲醛外, 某进出口集团还提供资金的支持,由药厂一方,提供和准备中试的条件，包括人员、培训场地、中试设备、原材料试剂的准备；研究所提供技术方案。
中试放大前,需从人员培训开始。经过一定的知识传授后,铭必须对药厂指派的阿强、阿虹、阿娟等五人,进行技术指导和实验演示。实际上,就是在药厂准备的实验室进行了小试试验的演练。
前两次的小试试验的演练，由铭亲自操作,一切也进展顺利。所得合成产物,在进一步的干燥和分析中。第三、四次的试验由阿虹、阿娟操作,铭和其他同志在场,也算顺利,也许是条件控制的原因,产率稍低点,也属正常范围。可试验过程中,出现条件不太好控制,易产生速度过快,回流冷凝管易有液体冲出,偶尔会出现冒白烟的现象。当时只是怀疑滴加液体速度过快,反应速度过快,就没太在意。因其时正值面临国庆放假,完成在药厂的小试后,铭就返回了几百公里外的城市休假了。
假日后的前几天,厂方人员自行进行了重复试验,并对小试产品进行了质量分析。假后约一周后,铭突然接到厂方的电话,报称工厂小试出现反常现象,且小试产品的检测不合格,含量只有75%左右，对方要求火速赶往厂区,帮助解决问题。
现场寻因
由于当时交通和通迅条件的限制,双方交流的信息还是很有限。研究所与制药厂相距大约500公里,一个在城市,一个在山区，当时的交通条件不太好,去一趟也要十多个小时,而且电话也不是很普及,整个研究所也就几部电话,都是在行政部门,研究室的办公室没电话,手机就更是没有啊，当时市面上已有大哥大,可是稀有的高档产品了。
铭在接到信息后,第二天一早就出发,火速赶往制药厂。到厂后了解到,问题主要有两个:一是合成反应不顺利,产生暴沸、冒烟,冲出冷凝管,有些吓人,他们不敢继续反应;二是产品含量测定，达不到原料药求的99.5%以上! 在充分了解相关的实验现象和情况后,作出了初步的判断。首先,所用的原料,是化工原料级,可能有一点点质量差异,但不应有非常大的影响,且假期前也一同做过小试，情况基本正常;其次,产品检测不合格,主要是含量指标达不到要求；可能干燥时间不足,因为从薄层分析,并没有明显的杂质斑点。
随后作出初步方案:一、由厂方人员现场试验,铭作现场观察和指导,主要是调节试剂水合肼的滴入速度,进一步观察反应的情况;二,对于小试产品不合格的问题,采用提高干燥的时间105oC,增加干燥时间3小时的方法,同时,另外取样,采用薄层色谱等方法,检测样品中是否含有其它杂质。
进过几天的努力,得出初步的结论:1.小试样品,不存在明显的杂质,经干燥后,含量已达到98%,需进一步查因;或改为真空干燥。2.化学反应不够平稳的问题,经过调节滴加试剂调节反应,基本可以正常反应,没再出现暴沸、冲料的现象,冒烟的现象,还有出现, 但已明显改善。而后,铭采集了合成药物所用的主要原料,带回研究所实验室，作进一步的对比研究。
初见成效
铭带着问题和应用的原料返回自己的实验室，对整个合成工艺过程进行了梳理。重新查阅了国内外的文献资料,并对反应的机理、反应条件、试剂的化学性质等进行了分析，并重新安排了试验。在研究所经过近一个月的研究和实验室试验,采用了正交试验法设计,和仪器检测跟踪手段,对试验条件优化,最终我们选定了最优的反应条件。同时,对产品的干燥方法也进行了验证,进一步取得小试的合格样品。
此后,对于小试的成果,再进一步在制药厂小试，然后放大中试,都取得完满成功。经过多次的试产,都取得满意的效果,实践证明采用邻氰基苯甲醛一步法合成盐酸肼苯哒嗪，产率达75～78%，产品进过紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振谱、元素分析等仪器分析，证明其结构,经含量测定,符合该产品的药用标准要求。并进过药品检验部门的复核检验合格,此后,进一步经过工艺审核,取得了药监部门核发的药品生产批文。进一步的由盐酸肼苯哒嗪合成降血压新药盐酸布哒嗪也取得了成功。
感悟与体会:
1.科研是一项非常艰辛的工作;需要长期的学习和历炼,才有可能成功;
2. 科研也需要工匠精神,需要精雕细琢的精神,才能发现问题、解决问题;
3. 从事科研,要能沉住气、静下心来研究,否则很能成功;
4.科研工作需要严谨,也需要规范,来不得半点的马虎。
以上是我刚开始参加工作的一个科研故事。小小的故事,希望给大家带来一点点感晤，对科研工作有些认识。