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【金秋计划】网络药理学、分子动力学和实验验证探究秦艽环烯醚萜苷抗类风湿性关节炎关键成分和作用机制

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2024/09/08

中药/天然药检测

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、全身性炎症和自身免疫性疾病，主要的临床特征表现为全身关节疼痛和肿胀^[1]，如果不及时治疗，严重者甚至会出现活动受限、关节变形和关节功能丧失的情况^[2]。RA的发病机制复杂，有研究表明RA的发病与关节的慢性滑膜炎症有关，但也有研究表明成纤维细胞样滑膜细胞（fibroblastic synoviocytes，FLSs）异常增生引起的纤维化是RA的另一个重要发病原因，这一过程由异常免疫驱动，关节滑膜组织转变为增生组织，从而导致软骨和骨骼的破坏^[3-4]；以上研究表明RA主要由炎症反应和免疫失衡引起。此外，研究证实RA与中性粒细胞和自然杀伤细胞中的核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src（proto-oncogene tyrosine-proteinkinase Src，SRC）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等靶点的上调有关^[5-6]。最近的研究发现NF-κB、SRC等的上调可通过激活炎症反应进而促进人风湿关节炎成纤维滑膜细胞（human fibroblast-likesynoviocytes in rheumatoid arthritis，HFLS-RA）纤维化形成，下调这些炎症因子的表达可以有效缓解关节炎小鼠的RA症状^[7]。秦艽Gentiana straminea Maxim.是一种被《中国药典》2020年版收录的传统藏药，具有祛风湿和退虚热的功效，用于治疗风湿痹痛、骨节酸痛和筋脉拘挛等症状，在治疗RA方面的应用已有数千年历史^[8]。目前的植物化学研究共鉴定了68种秦艽中的化学成分，包括环烯醚萜苷类、黄酮类、木脂素和三萜类等；环烯醚萜苷类成分龙胆苦苷作为其主要特征成分在《中国药典》2020年版中用于秦艽的质量控制^[9]，课题组前期通过UPLC-Q-Exactiv-MS/MS和多变量分析检测了不同产地的秦艽，结果也表明龙胆苦苷是秦艽中最具特征性的标记物，可用于区分不同产地的秦艽^[10]。此外，药理研究表明秦艽发挥药理活性的成分主要是环烯醚萜苷^[11]，其可以改善胶原蛋白诱导的小鼠关节炎，减少软骨损伤^[12-13]；然而，环烯醚萜苷抗RA的关键成分和机制仍不清楚，需要进一步阐明。网络药理学作为现代药理学研究的重要手段，可从统计学角度对药物进行多层次、多靶点和系统性分析，常用于分析中药和中药复方的复杂药理机制^[14]；但大量研究出现的槲皮素、山柰酚和甾谷醇等成分“包治百病”的现象让人对网络药理学的结果存疑^[15-16]；这种非正常的同质化现象可能是由于在纯数据分析中错误评估某些药理成分的药理权重以及对中药成分数据库的滥用等原因导致的^[17-18]，因此，需要对现有网络药理学方法进行优化以确保结果更加可靠，本研究通过聚焦秦艽中的环烯醚萜苷成分分析其抗RA的作用机制，有望获得更加科学可靠的结果。本研究根据秦艽的植物化学研究收集了其中的环烯醚萜苷类成分，通过PharmMapper和SwissADME数据库筛选出具有类药性的药理成分和药物靶点；相较于传统的TCMSP数据库分析，该方法更加科学地评估了秦艽中化学成分的药理权重，在很大程度上避免了非正常的同质化现象，提高了网络药理学预测结果的可靠性。本研究通过网络药理学、分子对接和分子动力学等方法阐明了环烯醚萜苷抗RA的关键成分和作用机制，并通过体外培养HFLS-RA细胞进行体外实验验证，为进一步研究秦艽治疗RA提供理论依据。

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