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【金秋计划】基于数据挖掘、网络药理学、分子模拟和实验验证探究中药治疗糖尿病足溃疡用药规律及作用机制

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2024/09/08

中药/天然药检测

随着我国经济生活水平提升，糖尿病（diabetes mellitus，DM）及其并发症患病率逐年攀升，糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers，DFU）是DM常见并发症之一，占DM患病人数的6.4%，50%～60%的DFU患者会发展为糖尿病足感染^[1]，15%患者最终面临截肢风险^[2]，而50%以上因DFU截肢的患者其死亡率显著提升^[3]，超过多数癌症^[4]，给个人、家庭及社会带来沉重经济和精神负担。DFU主要病因是当机体长期处于高血糖和代谢紊乱状况时，易诱发神经病变和不同程度的外周血管病变^[5-6]，最终导致溃疡形成和深层组织坏死，其病程冗长，机制繁杂不明，涉及多种生理学过程^[7]，使得临床有效治疗DFU面临困境。

目前临床上针对DFU主要采用生长因子疗法和激素疗法。生长因子疗法被证实可以温和改善伤口愈合，但高昂的成本限制了其广泛应用^[8]。激素疗法虽见效较快，却面临机体激素水平失衡及病程反复的难题，且伤口愈合中的皮肤组织再生能力有限，易导致伤口愈合缓慢^[9]。此外，亦有其他辅助治疗手段，包括血管介入治疗、创面负压吸引、高压氧治疗及干细胞移植术治疗等^[10]，但均面临医疗成本高、疗效不显著等诸多困境。中医学上，DFU属于“脱疽”“脱痈”“筋疽”等范畴。关于DFU的记载最早见于《内经》：“发于足指，名曰脱痈。其状赤黑，死不治；不赤黑，不死。不衰，急斩之，不则死矣”^[11]。宋朝朱端章的《卫生家宝方》中有“消渴患者足膝发恶疮，至死不救”^[12]。现阶段，已有多种中药被证实可治疗DFU且临床疗效显著。相比于传统中药剂型，中成药在DFU患者长期服药过程中更具优势，具有剂型丰富、服用简便易于携带、廉价、不良反应少等特点。但中成药成分繁多，药物间相互作用复杂，且涉及众多作用靶点及生物机制，给临床对症选药及新药开发带来困惑。

现阶段，DFU发病率逐年攀升，其可能成为DM“最贵”并发症之一，给全球卫生系统带来极大负担^[16-17]。中医关于DFU论述历史悠久，《素问·生气通天论》曾记载：“膏粱厚味，足生大疔”；《外科正宗·脱疽论第十八》云：“夫脱疽者，外腐而内坏也。此因平昔厚味膏粱熏蒸脏腑……其蕴蓄于脏腑者，终成燥热火症；其毒积于骨髓者，终为疽毒阴疮”。本虚标实、气血亏虚是DFU发生之根本，阴阳两虚是其发展之趋势，气机郁滞、瘀热化火和湿热蕴结是其发生之关键。相比于西医疗法，中医认为，结合整体观及结合局部辨证后施治，可达调节气血津液阴阳平衡，延缓DFU进程之功效。因此，基于中医理论指导下的中成药在DFU临床防治领域应用广泛，疗效显著。本研究系统分析了临床治疗DFU中成药用药规律，得到核心药物当归、黄芪、冰片、丹参。当归性甘，善补血活血；黄芪性甘，善补气固表、抗菌、托毒、排脓、生肌。两药合用一走一守共奏补气生血、扶正托毒之功效^[18]。冰片善清热解毒；丹参善活血，却不伤正。药性方面，选用寒性药为主，达到滋阴清热的功效；配伍使用甘味药，主要在于甘能满中、甘者生津、甘者入脾、甘能护中^[19]。古书记载苦味药可泄、可燥，《金匮要略心典》曰：“苦者能泄能燥能坚”。临床上，DFU患者常伴有脾运化功能失常，导致痰湿、血瘀等郁滞体内，郁久而化为热毒，故应用苦味药以清热毒。而辛味药能散能行，可使体内郁积的痰湿等病理产物消散，促使津液正常输布，改善患者痰瘀互结之症状。此外，分析可知中成药中频次最高的药物组合为“黄芪-丹参-当归-金银花-川芎-地黄”。黄芪、当归可补气生血，扶正脱毒；丹参、川芎则活血化瘀、通络止痛；金银花、地黄可滋阴清热；且金银花清热解毒。用药规律分析证实，无论是频次最高的药物组合，或是筛选得到的核心中药，均对DFU 4大发病因素（虚、毒、湿、热）具有针对性，这也证实了中医理论指导下的精准用药与科学内涵。为进一步探究中成药中核心药物治疗DFU的潜在机制，利用网络药理学系统分析了核心药物活性成分与其对应的DFU疾病靶点，证实其核心靶点包括了AKT1、TNF-α和IL-6等炎症分子。临床研究发现，DFU病程中伴有超长期炎症反应^[20]，导致肉芽组织生长延缓，溃疡面愈合困难^[21]。靶向激活AKT1或抑制TNF-α已被证实可通过抗炎作用提升DFU治疗效果^[22-23]。而在前期研究中，木犀草素与黄芩苷均被发现具有抗炎、抗氧化效果^[24-26]。本研究通过分子对接及动力学模拟，证实了木犀草素与黄芩苷能够分别与AKT1和TNF-α稳定结合，揭示其可能通过抗炎机制促进DFU创面愈合。通过GO和KEGG信号通路富集分析发现，PI3K-Akt、TNF、MAPK以及HIF-1等信号通路可能是中成药治疗DFU的主要途径。这与之前研究发现的PI3K/AKT、HIF-1、MAPK信号通路可通过抗炎、抗菌，促细胞增殖、迁移和血管生成等生物学功能，协同提升DFU疗效相吻合^[27-29]。本实验结果表明，木犀草素能够显著上调PI3K和AKT1蛋白的转录及表达水平，其可能通过激活对应信号通路而发挥治疗DFU的功效。而在LPS诱导HUVEC高表达TNF-α细胞模型中^[30]，经黄芩苷处理后可显著降低TNF-α表达水平，提示黄芩苷能够有效抑制TNF-α炎症因子，其可能通过抗炎机制促进DFU愈合。本研究利用数据挖掘、网络药理学结合分子模拟等数据分析技术，系统分析探讨了临床上中成药治疗DFU的用药规律，筛选得到了中成药治疗DFU的核心药物及主要活性成分，以及其对应的关键作用靶点。借助分子对接和动力学模拟探究了活性成分与对应靶点间的结合亲和力及稳定性，并通过实验证实了中成药主要活性成分治疗DFU的潜在作用机制。同时，基于DFU动物模型进一步证实了活性成分对DFU的治疗效果。通过将大数据分析与实验验证相结合，筛选发现并证实了中成药治疗DFU的关键活性成分及其潜在作用机制，这为针对性开发治疗DFU，且机制明确、剂型丰富的新型中成药产品奠定了基础。然而，本研究仅对排名靠前的活性成分及对应靶点开展了实验研究，仍有许多关键成分及其涉及的靶点与信号通路有待进一步实验解析。此外，通过反复感染创面构建DFU慢性动物模型，将比现有模型更贴近临床病例，这些不足将会在今后的研究中得到进一步完善。

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