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【金秋计划】甘草酸靶向调控AKR7A2抑制氧化应激改善肝纤维化
小卡
2024/09/09
私聊
中药/天然药检测
肝纤维化是指持续性肝损伤后,肝内结缔组织异常增生进行自我修复而引起的可逆性病理现象,且在严重情况下可发展成肝硬化和肝癌。肝纤维化的发病机制复杂,其中细胞外基质沉积和慢性肝损伤导致的肝星状细胞(
HSC
)持续活化是主要的发展进程。目前仍然没有确定的药物可以用于逆转肝纤维化并在临床中发挥肝保护作用。甘草酸被报道具有肝脏解毒、抗炎、抗氧化和抗病毒活性,但甘草酸在
CCl
4
诱导的肝纤维化模型的靶蛋白尚未被确定。
中国中医科学院西苑医院王培利联合中国中医科学院中药研究所青蒿素研究中心的王继刚等团队在
Phytomedicine
(中科院
1
区,
IF=6.7
)发表题为
“Glycyrrhizic acid ameliorates hepatic fibrosis byinhibiting oxidative stress via AKR7A2”
的文章,发现甘草酸可通过
AKR7A2
抑制活化
HSC
中
ROS
介导的氧化应激,可显著逆转肝纤维化。
在该研究,与模型组比较,血生化和病理切片结果均显示甘草酸组可改善四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化。体外实验表明,甘草酸对正常肝细胞没有影响,但对肝癌细胞
HepG 2
和肝星状细胞
LX-2
都有抑制作用,且流式细胞术表明甘草酸可清除
LX-2
细胞内活性氧,维持活化
HSC
的稳态。接下来作者用基于活性的蛋白质组分析
(ABPP)
鉴定
LX-2
细胞中甘草酸的蛋白质靶标(图
1
)。凝胶扫描图的结果显示甘草酸(
GA
)减弱了
IAA-yne
探针的荧光信号,表明
GA
与
IAA-yne
标记的蛋白质竞争性结合(图
1B
)。对各组差异蛋白进行
MS
分析,并选择在
GA
结合蛋白中具有最大丰度比的
AKR7A2
用于进一步研究(图
1C
)。纯化的重组
AKR7A2
蛋白的荧光标记与上述一致(图
1D
)。此外,
CETSA
表明
GA
给药最初增加
LX-2
细胞中的
AKR7A2
表达,且与
DMSO
相比,其结合热稳定性显著提高(图
1E
)。荧光共定位法观察到
GA
和
IAA-yne
在
LX-2
细胞中竞争性占据的蛋白荧光。核
Hoechst
、
IAA-yne
(
Click
荧光试剂)和
AKR7A2
蛋白分别显示蓝色、红色和黄色荧光(图
1F
)。在
DMSO
处理的细胞中,仅添加具有
AKR7A2
的荧光二抗的
Hoechst
。与
DMSO
组相比,
IAA-yne
组显示出强烈的红色荧光,表明该蛋白在
LX-2
细胞中与
IAA-yne
高度结合。与
IAA-yne
组相比,
GA
和
IAA-yne
竞争性地占据
LX-2
细胞中的
AKR7A2
,表现为
GA + IAA-yne
组的红色荧光强度显著降低,黄色荧光增强。通过分子对接进一步预测
GA
与
AKR7A2
的结合位点,模拟分析显示
GA
与
AKR7A2
的氨基酸残基
ARG-264
、
LYS-267
、
CYS-355
、
GLU-345
和
GLN-207
结合,结合能为
-5.47 kJ/mol
(图
1G
)。此外,
SPR
分析验证了计算机分子对接方法的结果。结果显示
GA
显著结合
AKR7A2
,
K
d
值为
21.76 μM
(图
1H
)。这些实验表明
GA
直接结合
AKR7A2
。并且在
WB
实验,
GA
给药后
α-SMA
(
α-SMA
是肝纤维化的标志物之一)水平显著降低,
AKR7A2
和
CYGB
(有研究表明,
cygb
具有预防纤维化和实现纤维化逆转的功能)都在一定程度上增加(图
5I
)。这些结果进一步证实
AKR7A2
是
GA
作用的靶标。
作者通过观察
GA
对
CCl
4
诱导的小鼠肝纤维化及激活的肝星状细胞(
LX-2
细胞)的影响,发现
AKR7A2
参与了这一过程。其他研究表明
AKR7A2
是醛
/
酮还原酶超家族的成员,其依赖于
NADP
(
H
)将醛和酮还原成醇,主要存在于组织如肝和肾中,对脂质过氧化产生的醛具有催化活性,因此在防御活性氧以逆转氧化应激中发挥作用。由于
GA
不仅在活化的
HSC
中增加
AKR7A2
的表达,而且在整个肝脏中也增加
AKR7A2
的表达,因此
GA
可显著改善肝纤维化。
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私聊
xiahuanihao
第1楼
2024/09/10
了解中药材甘草。
0
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