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【金秋计划】杂质增长明显被CDE发补,解释了两次

  • Ins_f12036f2
    2024/09/11
  • 私聊

实验室建设


  • CDE:请提供1.0g加速6月有关物质结果,将其和0.25g加速6月试验结果放同一表格,并对二者杂质的增长趋势情况作适当总结
    背景:一个增加规格的项目发补,0.25g是增加规格,1.0g是获批规格

    第一次解释
    杂质对比见下表



    由上表可知,0.25g杂质R和最大单杂的含量高于1.0g的

    关于杂质R
    杂质R为水解产物,0.25g的水分明显高于1.0g,这是0.25g杂质R含量高于1.0g的主要原因
    关于最大单杂
    0.25g最大单杂为RRT0.83,1.0g最大单杂为RRT1.16。其中RRT0.83是0.5g和1.0g的共同杂质,为高温降解杂质

    如低规格的杂质含量大于高规格的,为什么一文处理数据,见下表,0.25g “瓶内空气体积/理论装量”明显高于1.0g的,即0.25g的氧气较1.0g的相对丰富,而0.25g的水分高于1.0g的,这两个因素可能是0.25g的 RRT0.83未知杂质(最大单杂)增长趋势高于1.0g的原因





    CDE不认同最大单杂的解释
    猜测原因是最大单杂的含量高于鉴定限(鉴定限为0.10%)




    第二次解释
    0.25g最大单杂为RRT0.83,1.0g最大单杂为RRT1.16
    0.25g的最大单杂高于1.0g的原因是RRT0.83未知杂质与杂质R分离效果不佳,而采用“垂直”积分方式使0.25g的RRT0.83未知杂质的峰面积明显积大了,垂直积分与切线撇去思路不合适本例





    分离不佳影响准确性,对有关物质分析方法进行优化为:

    1、因流动相中磷酸盐缓冲液的浓度较高,在梯度洗脱中存在盐析会缩短色谱柱寿命,故把盐浓度降低一半

    2、梯度的初始比例为高纯水会使色谱柱的填料流失,故把初始梯度比例调整为初始梯度的有机相比例由1%调整至5%

    杂质R与其相邻的未知杂质达基线分离,见下图





    优化后方法,各已知杂质分离度满足要求,出峰顺序没有改变,与优化前方法同步检测3批样品的结果基本一致,表明专属性和准确性满足要求(言外之意:优化后方法无需验证,只需对比3批样品的检测结果)

    用优化后方法检测两个规格的长18月样品,最大单杂的含量相当(RRT也一致)

    在批件里,CDE接收原分析方法但要求稳定性继续关注最大单杂的变化趋势
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