刘昌孝

中国共产党党员，中国工程院院士，我国药代动力学的开拓者和带头人，“药物成药性评价与系统转化全国重点实验室”名誉主任，天津药物研究院终身首席科学家、名誉院长刘昌孝同志，因病医治无效，于2024年7月25日3时20分在北京逝世，享年82岁。刘昌孝院士1942年5月生于湖南永兴，1965年从北京医学院药学系毕业。先后在化学工业部北京医药工业研究院、湖南医药工业研究所、国家医药管理局天津医药工业研究所、国家医药管理局天津药物研究院、天津药物研究院工作。1974年1月加入中国共产党。2003年当选为中国工程院院士。刘昌孝院士严谨治学、师德高尚、锐意开拓、无私奉献，是药研人永远怀念的前辈和楷模。刘昌孝院士的逝世，是天津药物研究院的重大损失，也是我国医药科技事业的重大损失，我们沉痛悼念并深切缅怀刘昌孝院士！刘昌孝院士告别仪式定于2024年7月31日上午9时至10时在北京市八宝山殡仪馆东礼堂举行。谨此沉痛讣告！ 天津药物研究院有限公司刘昌孝院士治丧委员会二〇二四年七月二十五日联系电话：022-23006807，18002006120（赵老师）传 真：022-27381305邮 箱：xz@tipr.com.cn刘昌孝院士生平刘昌孝院士1942年5月生于湖南永兴，1965年从北京医学院药学系毕业。1974年1月加入中国共产党，1965年8月参加工作。先后在天津药物研究院任释药技术与药代动力学国家重点实验室主任、终身首席科学家、名誉院长,《中草药》杂志主编、Chinese Herbal Medicines主编。2003年当选为中国工程院院士。刘昌孝院士致力于药代动力学研究五十余年，为我国药代动力学、药物评价、中药现代化发展作出了卓越贡献。在国内首先引入完整的药代动力学概念，并成功应用于创新药物和复杂中药研究，带领团队开展化学药物、生物技术药物和中药新药的药代动力学研究，在我国药代动力学研究史上创下了学科、实验室建设与医药创新评价领域的五个第一。创造性地提出中药质量标志物(Q-marker)的概念并形成理论体系，在业界产生广泛的影响。承担了50多项国家和省部级重大研究项目，带领团队完成了150余个新药的药代动力学研究，创造了巨大的社会效益和经济效益。获得国家科技进步奖二等奖等国际、国家和省部级科技成果奖励40余项，发表论文450多篇，在国内外出版中英文学术专著30余部。刘昌孝院士曾获全国劳动模范、全国优秀科技工作者、香港紫荆花医学成就奖和医学创新金奖、国际药物代谢研究会特别贡献奖、世界中医药联合会中药分析与标准“终身成就奖”、中国药学会突出贡献奖、循证中医药研究“终身成就奖”等奖项及荣誉。刘昌孝院士严谨治学、师德高尚、锐意开拓、无私奉献，是药研人永远怀念的前辈和楷模。刘昌孝院士的逝世，是天津药物研究院的重大损失，也是我国医药科技事业的重大损失，我们沉痛悼念并深切缅怀刘昌孝院士！

p style=" text-align: left text-indent: 2em " 2017年对于全球生物医药研发来说是多点开花的一年，多个新药研发创里程碑式纪录。2017年也是中国的“新药元年”，在政策扶持下大批新药获批上市，中国药企走向世界的步伐正在提速。在春节来临之际，中国工程院院士、天津药物研究院研究员刘昌孝为读者献上了一份含金量十足的“新春贺礼”，这也是他第七年在中国科学报发布全球生物医药发展述评研究结果。 /p p style=" text-align: center " strong span style=" color: rgb(153, 153, 153) " img alt=" " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201802/uepic/2559f3bf-af49-4aee-bc1f-85692f201cf6.jpg" / br/ /span /strong /p p style=" text-indent: 2em " 刘昌孝，中国工程院院士，天津药物研究院研究员，从事新药研发和新药评价研究53年。是我国药物代谢研究的学科带头人和开拓者之一，创建了我国第一药代动力学实验室，出版了国内第一本药物代谢动力学专著。在中药研究中提出中药转化研究、中药代谢组学、复方中药代谢标志物、中药质量标志物和网络毒理学等新概念。从研以来获得科技奖成果奖励50多项/次。发表研究论文400多篇，中英文学术专著20本。 /p p style=" text-indent: 2em " 从技术创新、研发管线到临床审批、上市销售，2017年可谓是全球新药研发多点开花之年，也为新药市场给出了更高的期望值。 /p p style=" text-indent: 2em " 2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准46个新药，其中35个为全球首次获批；欧盟批准了51个新药，其中4个为全球首次获批；日本也批准了23个新药，其中3个为全球首次获批。全球欧美日一共获准120个新药。 /p p style=" text-indent: 2em " 2018年有望上市的新药将超过40~50个，其中包括处在审评阶段的新药及计划在今年上半年提交上市申请的新药。根据美国药品评价和研究中心（CDER）2017年12月发布的“新药审评报告”分析，处在审评阶段的新药将为率先在欧盟、日本、中国等提交上市申请奠定基础。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 2017全球医药研发丰收年 /strong /p p style=" text-indent: 2em " 2017年，美国FDA批准的46个新药中，小分子药物34个、生物大分子药物12个，总数创下20年来最高纪录，这也是继2016年22个低谷数之后的强势反弹。 /p p style=" text-indent: 2em " 美国获批新药以抗肿瘤和罕见病药物为主，其中有18个新药获得孤儿药资格，占批准新药的39%。欧盟批准19个罕见病治疗新药，占批准新药的38%，其一为患者人数少（如欧盟定为属于万分之五的疾病），其二为危及生命和健康的严重疾病，如果美国确定药品有潜力对医疗保健作出实质性推动，药品将获得优先审评。在治疗领域方面，2017年抗肿瘤药占多数，占比约26%。此外，抗感染药物也获得较大进展，其中抗菌药物4个，抗病毒药物3个。青光眼、丙肝、银屑病、糖尿病等治疗领域也获得突破。 /p p style=" text-indent: 2em " 2017年获批新药中有20个被认定为优先审评，占获批新药的43.5%。美国还应用多种监管方法加快新药研发和审批，包括快速通道、突破性治疗认定等。加快审评和罕见病新药批准比例大也与去年上市新药丰收有关。从临床安全有效角度来看，发达国家对加快审评审批也有不同声音，如美国医学会志（JAMA）2016年发表专家评论，认为2009~2014年上市的83个抗癌药物基本不靠谱。2017年发表文章统计的222个上市新药有三分之二存在安全隐患，其中71个有安全问题，61个需要用黑框警示其安全性。因此新药使用者（医生和患者）必须高度重视安全性、可用性和可及性。 /p p style=" text-indent: 2em " 2017年第一个获FDA审批的是Synergy Pharmaceuticals公司的新药Trulance，用于治疗慢性特发性便秘。另有四款治疗中枢神经系统疾病新药，分别为治疗多发性硬化症的Ocrevus、治疗“渐冻人症”的Radicava、控制帕金森病的Xadago以及改善亨廷顿病症状的Austedo。FDA批准的新药中，各企业上市的35个新药都是全球首批。如2017年12月11日，FDA批准了Medimetriks制药公司的Ozenoxacin上市，该药是一种新型抗生素，用于治疗两个月以上的脓疱疮患儿。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 新药研发创里程碑式纪录 /strong /p p style=" text-indent: 2em " 2017年全球新药研发称得起为创里程碑式纪录的一年，有3个里程碑事件值得铭记。 /p p style=" text-indent: 2em " 其一，2017年5月23日，FDA批准默沙东Keytruda用于携带高度不稳定性或者错配修复缺陷实体瘤患者的治疗，意味着Keytruda成为首款不是基于肿瘤发病位置，而是基于肿瘤标记物的癌症治疗方法，在癌症史上具有划时代的意义。 /p p style=" text-indent: 2em " 其二，2017年8月30日，FDA批准诺华的Kymriah上市，用于治疗25岁以下青少年难治或复发急性淋巴白血病。Kymriah由此成为全球第一款上市的CAR-T疗法。Kymriah是一种基因修饰的自体T细胞免疫治疗，是使用患者自己的T细胞产生的定制化治疗，其安全性和有效性在临床试验中已得到证实。但是，Kymriah仅对治疗三个月内的缓解率有较高疗效，治疗仍具有潜在的严重副作用，可能会产生细胞因子释放综合征（CRS）的风险警告，甚至可能因CRS和神经系统事件危及生命，其他严重副作用还包括严重感染、低血压、急性肾损伤、发热和缺氧，也会破坏产生抗体的正常B细胞，存在长时间感染增加的风险。 /p p style=" text-indent: 2em " 其三，2017年12月19日，FDA批准Spark Therapeutics的基因疗法Luxturna上市，用于治疗遗传性视网膜病变。Luxturna直接在患者体内矫正基因，属于真正意义上的基因疗法，标志着基因治疗时代的正式来临。从Luxturna的安全性和有效性证据来看，一次注射Luxturna后，试验组患者在暗光下避开障碍的能力得到了显著提高。但最常见的不良反应如结膜充血、白内障、高眼压、视网膜撕裂也不可无视。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 我国新药审批新政促使新药批件激增 /strong /p p style=" text-indent: 2em " 2017年是中国的“新药元年”，新药临床和上市的审批政策频出，中国食药监总局（CFDA）进入史上快速跑道，大批新药批准进入临床试验。2017年批准临床试验在研新药9个品种，数量也是近年峰值。中国医药工业信息中心的数据显示，截至2017年底，药品审评中心（CDE）承办企业申请临床的1类化药数量达199个，较2016年增长42%。2017年获批上市的药物品种达48个。根据目前能够确认的药品治疗领域的品种，抗肿瘤药数量高居榜首，抗感染药物和神经系统用药分列第二、三位。 /p p style=" text-indent: 2em " 我国自主创新品种明显不足。从新药申报情况看，国内创新药正处于发展的初期，获批上市品种还相对较少。国产化学新药在2017年获批生产的受理号数量为16个，9家企业申请，覆盖了5种药物活性成分。目前，每年新申报的国产新药IND数量已经达到300个以上，这些申报的品种预计将于3~5年以后逐步获批上市。在生物药品上，2017年仅一个国产品种批准上市，即军事医学科学院生物工程研究所和天津康希诺生物股份公司联合研发的重组埃博拉病毒病疫苗产品，已于2017年10月获我国CFDA批准上市。 /p p style=" text-indent: 2em " 加快新产品的上市速度，才能更好地满足我国患者的临床需求。从最近爆发的“医保亏空”舆论风暴来看，创新药未来的市场前景也许并不乐观，医改希望在满足临床需要和医保基金统筹之间找到平衡点。未来5到10年，大批疗效相似的创新药上市后，将极有可能面临价格厮杀的局面，如继续沿用当今的药品招标办法，新药与仿制药面临的招标困境如出一辙。 /p p style=" text-indent: 2em " 随着“优先审评”制度在国内正式落地，使“吸收外来”的速度加快，进口药物开始扎堆进入中国市场。据不完全统计，2017年已经有20家左右的外企新药获批在国内上市，包括拜耳、诺华、赛诺菲、强生、阿斯利康等跨国公司的产品，治疗领域包括丙肝、糖尿病、帕金森病、艾滋病、高血压、抑郁症等。在这些新药中，肿瘤药物约为35%、丙肝药物约为20%、糖尿病药物约为10%。其中，丙肝药物除了百时美施贵宝（中国）投资有限公司的两个新药获批，申报上市的吉立亚索磷布韦片也进入了CDE“纳入优先审评品种名单”之中，由此，已在欧美证实疗效显著的丙肝新药之战正在上演。 /p p style=" text-indent: 2em " strong 国产药物走出国门成绩喜人 /strong /p p style=" text-indent: 2em " 2017年，国内共有5个单克隆抗体药物申报美国临床试验成功。至此，成功申报美国临床试验的国内单克隆抗体药物达到9个。在生物类似药研发，基本集中于阿达木单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗等重磅品种。生物类似药研发的成本降低，继而药物价格降低，使患者的药物可及性得以提高。还有国内6家企业的中药产品正在美国的临床试验之中。 /p p style=" text-indent: 2em " 国内企业恒瑞医药、正大天晴、和黄医药三家企业的创新药小分子替尼类靶向药物，虽然作用机理和适应症不尽相同，但都属Me-too类新药。丽珠集团发布公告称，公司的注射用艾普拉唑钠申报生产的注册申请，以及艾普拉唑钠原料申报生产的注册申请状态均变更为“审批完毕—待制证”，意味重磅品种近期有望获批。 /p p style=" text-indent: 2em " 截至目前，华海药业已有17个自主研发的处方药在美国上市，有20多个ANDA仿制药得到FDA批准，30个产品在等待FDA批准，成为中国第一家大规模制剂出口美国的制药企业。齐鲁制药的原料药也实现了制剂出口国外，相继实现了8个产品的对美出口，涵盖抗肿瘤、抗感染等领域，数量和金额均呈现井喷式增长。制剂出口转型发展也使恒瑞、石药欧意、绿叶制药、华安制药、新华制药、深圳致君、深圳立健等在欧美高端市场表现突出并卓有成效。 /p

我国创新药研发水平不断提高　　当前，我国新药研发创新与医药产业强国之间仍存在巨大差距。一是投入少，2016年罗氏、诺华、强生年投入研发资金均超过80亿欧元 二是自主创新能力低，我国在药物研发最为关键的靶点上，原始创新的新药很少。　　国家重大新药创制专项为加速我国药物研发高端仿制的发展，为医改大病保障工作提供重要支撑，在多项医药创新指标中已显现出强劲增长势头。　　经过近10年的发展，我国与国际之间的差距正在缩小。我国第一个喹诺酮类药物比国际上晚了40年 第一个非甾体抗炎药比国际上晚了12年 第一个靶向抗肿瘤药物比国际上晚了10年。这几个数字背后，反映出我国化学创新药物正不断缩短与国际的差距。　　我国对全球医药总体贡献率小于5%，新药专项未来将更关注从理论到技术体系，实现“中国造”的原创药研发。过去，我国青蒿素、三氧化二砷等原创药物的问世，显示出传统医药为来源的药物研发优势，但随着国家实力和科研力量的不断加强，未来将更重视原始创新，尤其是国家有重大需求品种的创新药。　　我国重大新药创制要力争进入原始创新阶段，一方面要不断有新品种出现，同时也要有新技术的突破来支撑更持久的创新，把创新提高到更高的水平，在从仿制到创新，从跟跑、并跑逐渐实现领跑的新药研发过程中，显示了我国创新能力的提升。　　2016年，国家食品药品监督管理总局(CFDA)共批准了206件药品生产注册申请，获批上市品种大约为申请注册数目的1/10，共批准20多个仿制药上市，包括引进宝洁医药的发明专利研发的新药苹果酸奈诺沙星胶囊及其原料药批准上市，批准葛兰素史克公司的双价人乳头瘤病毒吸附疫苗的进口注册申请。　　在一系列利好因素的作用下，国内生物药研发非常活跃，尤以抗体类药物最受关注。公开数据显示，截至2016年，国内已上市或在研的抗体类药物(不含融合蛋白类药物，排除鼠源单抗)总数达到180个，其中国内企业开发的品种为128个，占71.1%。加大企业为主体的医药产业供给侧改革　　2015年，整个医药行业增速放缓，2016年产值和效益水平上行空间不大。生物制药仍处于发展初期，技术壁垒高，其仿制药研发在质量、安全、疗效及监管方面的门槛远高于化学仿制药。在供给侧改革的大环境下，化学药存在压产能、压成本、压价格等问题，受质量一致性问题以及化学原料药严重过剩、竞争更激烈的影响，出口并不理想，产业转型升级应重视走国际化道路。已有75家国内药企的100多个产品通过了美国食品药品监督管理局(FDA)审查，成为企业走向世界的榜样。　　药物制剂发展是提高药品质量和效益的关键，建议从节能、减排、药物资源利用的角度，结合制剂发展前沿，采用多种灵活的合作机制，利用国内外的资源和优势，发展高端创新制剂。要关注新型给药系统的研发，发挥企业国家重点实验室引领作用。针对研发理论、技术、辅料、工艺、设备等短板，加强药用辅料的研发和产业化。在一致性评价指南细化的条件下，有利于改剂型、改规格、改盐的“三改”制剂研发机遇，为生产缓—控释、智能化制剂提供高端辅料研发提供了新空间。　　最后应理顺药品价格，推进创新发展。近30次药品降价和医改招标压力，无法体现药品的价值和市场调节的作用，成本上涨的结果使一批确有疗效和安全的药物成为“短缺药物”，企业只能“停产”，扭曲的价格在调整，三医联动和两票制对药品质量、流通市场和临床用药的作用开始显现。应重视质量疗效评价　　根据CFDA的信息，2015年核查品种共1622个，除免于临床试验品种外，1429个自查核查品种中只有5个通过核查，企业撤回和不通过品种高达90%。　　纵观企业品种撤回的原因，一是新产品申办者与研究者的问题 二是监管政策和审评审批能力严重滞后 三是临床试验存在不规范、数据不完整或不可溯源的情况，试验管理不健全或受到历史条件限制 四是临床基地执行GCP的资料难以溯源，与我国药品研发及审批速度缓慢现状脱节。　　2016年，我国医药行业仍然面临质量标准体系建设和供给侧改革的挑战。其中临床试验数据质量是判定药品有效性和安全性的重要依据，CFDA在对临床试验机构现场核查时发现，大部分试验项目存在数据不真实、不完整、不规范问题，大多数项目经过自查和药监部门核查。真实、规范、完整的临床试验是药品安全性和有效性的基本保障，数据核查渐渐成为上市的法定程序。但是，药品注册申请中的临床试验数据不真实甚至弄虚作假问题突出。特别是真实性问题涉嫌造假，如编造、篡改、瞒报数据，原始数据无法溯源、试验用药品不真实等诚信问题的整治渐渐有法可依。中国药企走向世界的步伐在提速　　我国生物医药研发、创新和GMP、GCP、GLP、GSP等质量规范的推行和升级，特别是在国内产能过剩的供给侧改革的大势下，中国制剂“走出去”的时机已经成熟。　　从2004年开始实施制剂国际化战略，国内一些研发能力较强的药企坚持“品质+创新”的核心理念，目前已通过欧盟认证的海正、华海、凯夫、天平等医药企业都不约而同地选择了这种路径。天士力等几家中药企业的6个中药制剂在美国FDA申请临床试验，目前虽然还未获得上市批准，但也获得不同阶段的临床试验进展。　　华海公司是全国第一家获得美国FDA认证的制剂生产商、第一家获得美国FDA药品制剂文号并在美国大规模药品上市的企业，到目前该公司已经有近20个化学药制剂批准在美国上市，如首个高端缓控释制剂“拉莫三嗪控释片”在美国市场占有率超过60%，此产品的净利润每年超过1亿元人民币。　　2016年，复星医药以12.6亿美元收购获得美国FDA批准的印度第一家注射剂生产企业 人福药业以5.29亿美元收购美国仿制药企业 绿叶制药以2.45亿欧元收购欧洲先进透皮释药系统公司。我国药企在规范市场的并购交易规模持续扩大，制剂国际化的步伐加快。　　我国在世界医药市场所占比例不高，不是世界仿制药大国，更不是药物制剂大国，与欧美、印度仿制药出口规模相比，我国制剂出口起步晚、基数低。当前，印度企业发展迅速，其利用近15年专利过期的黄金时期，迅速扩展制剂国际化业务，目前已占到全球仿制药市场20%的份额。今后5~10年是我国制药企业与印度企业在仿制药展开竞争的阶段，我国只有战胜印度药企才能真正进入到欧美规范市场。作者：中国工程院院士、天津药物研究院研究员刘昌孝