分子束

分子诊断与治疗是当代医学发展的必然 　　纵观医学诊断和治疗学科的发展历程，正是由于包括物理学、化学、免疫学、分子生物学等学科在内的一个个犹如星斗般灿烂的重大发现和发明，才使得医学诊断与治疗学科与时俱进，不断丰富、发展与完善。　 　　分子诊断学发展历程 　　以DNA双螺旋结构的模型提出为标志，分子生物学在半个多世纪的发展历程中，尽显了风流与辉煌! 　　分子生物学不仅吸引了世界上一大批有志于认识生命本质的科学家和临床医生投入其中，用生命与智慧创造出医学发展史上瀑布般的学术成就，彻底改变了诊断与治疗的传统观念，而且分子生物学领域越来越多的发明和成果正在各类临床疾病的诊断与治疗方面得到应用并极大地推动了临床医学的研究和发展。 　　与此同时，分子诊断与治疗作为检验医学与临床医学研究和应用的一个专业领域，也有了长足的发展。分子诊断与分子治疗已经作为独立的学科正式登上医学科学的历史舞台。 　　什么是分子诊断? 　　分子诊断(molecular diagnosis)狭义上是指基于核酸的诊断(nucleic acid-based diagnosis)，即对各种DNA和/或RNA样本的病原性突变的检测以便实现对疾病的检测和诊断。 　　随着第一张人类基因组测序图以及随后的其他生物基因组测序图的发表，分子诊断学已进入了一个有着空前机会和挑战的新时代。 　　而在后基因组时代，随着蛋白质组学研究的实施，功能基因组及其相关的表达产物与疾病联系的谜团被破解，分子诊断又赋予了新的外延：分子诊断的对象包括基因及其相关的表达产物：生物大分子。 　　在广义上包括基因治疗和生物治疗以及针对某些信号转导分子的分子靶向治疗。在过去的几十年里，在治疗包括某些遗传性免疫缺陷尤其是肿瘤性疾病方面显示了独特的效果。　 　　分子诊断在大健康产业链中的位置 　　蛋白质组学的发展，成为分子诊断的一个必不可少的工具。比如，与癌变相关的DNA、RNA、蛋白质、染色体以及细胞变化谱等将会逐渐被人们所认识，将会出现与肿瘤发生、发展相关的基因突变谱、基因甲基化谱、基因多肽谱、基因表达谱、体液蛋白质(或其他化学成分谱)、染色体谱以及细胞和组织器官的分子影像谱图等。这些变化谱将会成为肿瘤标志谱，更准确地用于指导肿瘤的预防、诊断和治疗。 　　分子诊断是当前的一种临床实际 　　从Kan及其同事首次应用DNA杂交实现&alpha -地中海贫血的产前诊断，到Saiki发明PCR技术特别是实时荧光定量PCR的应用，再到高通量自动化的生物芯片技术以及变性高效液相层析、SNP分析等技术的应用 　　从利用分子杂交、PCR等单一技术和定性诊断发展到多项技术的联合应用和半定量、定量和多基因病分子诊断，再到基因表达产物的生物大分子的诊断 　　从治疗性诊断，发展到针对高危人群进行疾病基因或疾病相关基因的筛查和预防性分析评价。 　　分子诊断正处于学科发展的黄金时代 　　随着分子生物学理论和技术的继续发展，分子诊断还将出现更加辉煌的明天。 　　与此同时，分子治疗(molecular therapy)的发展则得益于DNA体外重组技术和淋巴细胞杂交瘤两大技术的问世。基因治疗作为一项全新的疾病治疗手段，近20年来发展迅速，人类基因组计划的实施和人类全部染色体的解密，不仅使人类更加清楚地了解自身，而且为基因诊断和基因治疗的研究奠定了基础。基因扩增技术，基因修饰技术，基因克隆技术，基因芯片技术，基因治疗技术，以及新型表达载体等新技术新方法的不断涌现促进了分子治疗学科的发展。 　　随着对肿瘤发生发展分子机制的深入研究，包括基因治疗在内的生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第四种模式。生物治疗是以现代分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等前沿科学为基础，强调肿瘤发生发展和转归的分子基础和治疗的针对性、特异性(靶向性)和有效性，针对CD分子、膜受体信号传导、基因转导、血管形成等靶位，设计相应药物(单抗或小分子等)、病毒或细胞，用于肿瘤的防治。针对CD分子、膜受体信号传导、基因转导、血管形成等靶位，目前应用比较广泛的是细胞因子治疗、酪氨酸激酶受体的分子靶向治疗、单克隆抗体标记放射性核素治疗。 　　肿瘤生物化疗(biochemotherapy)是生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤治疗的全新综合治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合病人的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗。 　　基因治疗在肿瘤治疗中有着广泛的前景。将外源目的基因导入人体靶细胞或组织以取代有缺陷的基因，通过其正常表达，以达到防治肿瘤的目的。肿瘤基因治疗基本策略主要有以下几种方式：基因替代、基因修饰、基因添加、基因补充、基因封闭等。根据功能基因导入方式不同分为体内基因治疗和体外基因治疗。常用病毒作为运送基因的载体，目前已有基因转导P53(如AV-P53)、基 因转导的DC(如AAV-BA46-DC)、基因转导的TIL(IL-2、TNF-&alpha )等用于各期临床研究。 　　RNA干扰技术也是基因治疗的重大突破。通过向体内注入微小RNA片段，会干扰生物体本身的RNA&ldquo 信使&rdquo 功能，导致相应蛋白质无法合成，从而&ldquo 关闭&rdquo 特定基因，采用RNA干扰技术直接从源头上使致病基因&ldquo 沉默&rdquo ，因此能更有效地治疗某些疾病。 　　正是当代一系列科学技术的成就，使得分子诊断与分子治疗学科不断发展与进步，而分子诊断与分子治疗则是当代医学发展的必然。 　　中国分子诊断市场前景广阔，增速为全球两倍 　　分子诊断市场是近年来临床诊断领域发展的热点，全球分子诊断市场发展速度达到10%以上，而中国分子诊断市场每年增速超过20%，为全球的两倍，为技术创新和应用带来了许多发展机会。 　　目前，分子诊断产品的应用在临床各科如肿瘤、感染、遗传等占到70%以上，其次是体检中心、技术服务中心、第三方检测机构及微生物快速检测市场等方面。 　　中国工程院院士、中国医学科学院副院长詹启敏教授称，&ldquo 国内从政府层面的医疗管理到科技创新领域都非常重视分子诊断技术的应用和普及。&rdquo 传统医学的发展在包括诊断治疗手段、提升有效诊断率、进行有效的预防、疾病预警以及降低发病率等方面都遇到瓶颈，亟待打破。 　　&ldquo 要做好转化医学，做好个性化治疗，就要把重点放在预防预测，不要等到疾病发展到中晚期才做，这是引导疾病治疗关口前移。同时，还要重心下移，把工作重点放到农村和社区，这几个方面的工作都需要有很好的手段和技术平台来支撑，而分子诊断在这些环节里扮演了非常重要的角色。&rdquo 詹启敏院士强调。 　　从国家战略层面看，国务院新列出的七个战略新兴产业，生物医药就是其中一块，在这个产业里面，分子诊断又是非常重要的内容。 　　据介绍，从&ldquo 十一五&rdquo 开始，国家自然科学基金有寻找疾病发生发展过程中的一些分子靶标研究 国家973重大项目中，结合高发疾病进行的临床研究，为分子诊断提供了创新性的成果。863计划则着重于分子诊断成果的应用到临床的一些技术，把分子诊断结合疾病的预防以及个性化治疗作为很重要的发展内容。此外，还有国家卫生与计划生育委员会的行业基金、国家重大专项等运用性和推广性计划，很多内容都和分子诊断的技术创新相关。 　　詹启敏院士认为，豪洛捷是国际领先的分子诊断技术平台研发生产企业，而苏州科贝生物专注于分子诊断技术平台的搭建，承担了多项国家级科研课题，如国家863项目等，拥有自主知识产权。双方的合作，不仅能够引进国际最先进的分子诊断技术，同时，在国内的推广应用上将更加利于本土化。 　　使用标准将在近期出台 　　来自国家卫生与计划生育委员会临床检验中心副主任李金明告诉科技日报记者，百姓在医疗机构看病时，医生都会对病人先进行若干的检查，为临床评估患者疾病风险及确诊提供重要的信息，有助于医师判定既定患者的治疗方案或护理的适用度，也是医保的重要组成部分。 　　以前分子诊断主要是针对传染病的检测，而现在随着个性化技术的发展，拓展的领域涉及到病理科、药剂科还有相关的研究科室，如内科，外科，妇产科等等。李金明副主任表示，国内主管机构正在对临床分子诊断的规范化起草指导原则和指南，希望以明确的管理办法和规则，推进市场的有序发展。分子诊断技术平台的使用标准也将在近期出台。 　　跨国合作看好本土化应用 　　此次豪洛捷与苏州科贝生物的战略合作被普遍看好。詹启敏院士认为，无论是主管部门还是专家，都乐于见到并支持这一国际化合作，相信双方能找到较好的模式，以产生更为积极的效果。李金明副主任希望通过国际先进平台的引进，促使国内相关的技术标准能够与国际接轨。 　　豪洛捷公司副总裁刘釜均告诉科技日报记者，豪洛捷是一家提供医疗仪器和检测系统的上市公司，市值在57亿美元，其分子诊断核心技术曾荣获了2004年美国国家技术奖。公司的产品重点主要在于疾病诊断，血液筛查，并确保移植兼容性，以通过早期检查筛查，提高早期诊断和微创治疗水平，达到及时挽救生命的目标。 　　一家跨国企业要想更好地为中国的医疗市场服务，就一定要接地气，真正了解这个市场，了解政策法规，包括市场运作，做到一个强强联合的经典模式。&ldquo 我们最终决定和科贝生物联合是经过慎重考虑的，原因有两个。一是科贝生物背靠北京的国家级研发机构，可以极大地缩短从科研到商业应用的周期。其二，科贝生物拥有独立的第三方检测资质，其商业运作也非常完善，在医院和医疗系统也具有强大的资源，&rdquo 刘釜均说。他希望豪洛捷以先进的分子诊断自动化平台和科贝生物共同进行新的本土化应用开发，把中国的分子诊断事业推向一个新的高峰。 　　苏州科贝生物总裁姬云认为，该项目是&ldquo 并驾齐驱&rdquo 商业合作模式的一种尝试。一方面是可进行具有自主知识产权产品的研发，另外则要加强国际合作，更快地把国外已经成熟的技术平台、仪器设备和成果向国内进行推广。 　　他说，&ldquo 科学研究没有国界。我们在医药方面的总体水平目前离欧美等发达国家还有一定差距。但是，中国是临床需求大国，目前正在向强国迈进，科贝生物非常熟悉国内医院和公众对分子诊断技术的需求，双方的合作将不仅是各自公司的发展，更多的将把医疗的新成果普惠于广大老百姓和患者。而引进更为先进技术，求得共同发展，更是我们长期的发展目标。&rdquo 　　国际巨头公司与国内领先企业的合作，将促成国内分子诊断行业接足地气、强化本土化应用，广泛普及和推广这一新兴科技。

第19届全国分子光谱学术报告会圆满结束 2016年10月27-30日，第十九届全国分子光谱学学术会议暨2016年光谱年会在福州召开，会议由中国光学学会和中国化学会主办，中国科学院福建物质结构研究所、福州大学和闽江学院联合承办。经过充分的交流和学习，10月30日，大会迎来了闭幕式。Avantes China很荣幸参与了这次分子光谱学的盛会，本次会议是举办这么多届以来，人数多的一次，也是仪器商来得多的一次。Avantes China在本次会议上向各位参会人员隆重介绍了我们的以下产品：红外光谱仪、拉曼、微区拉曼、DOAS大气环境监测，主要面向制药，食品，环境 ，能源，农业，工业在线等。我们的产品也可以提供多种其他方面的应用，欢迎您前来指导，我们会为您提供全面的光学体验！

五十年前的今天(1969年7月20日)美国宇宙飞船“阿波罗11”号登上了月球，首次实现了人类登上月球的梦想。宇航员阿姆斯特朗成为了第一个踏上月球的宇航员，并说出了流传于世的名言“这是我个人的一小步，但却是全人类的一大步。”　　几年前在一套科学家传记丛书的扉页上看到两句话：“一切进步都是空间的拓展”“一切节约都是时间的延长”。这两句话我记忆深刻，尤其是第一句话，似乎能够在感性上理解和接纳，但又感觉很绝对，较难把握基本点。后一句话相对容易理解，因为马克思说过“一切节省，归根到底都归结为时间的节省”，本人从事的与分子光谱相关的科研和应用工作，也大都是以节约分析时间、提高分析效率、获得经济效益为主要目的。近一段时间，通过一些学术文献和新闻报道的研读和思考，对这两句话有了一些感悟，尤其对空间拓展的认识，有了一定的提高。应仪器信息网的编辑老师约稿，整理出来与同行们共同探讨。既然是认识和体会，尤其是这一领域涉及的基础理论和知识面很宽，与工程实际联系很深，文中肯定有遗漏的内容和内涵，也肯定有不正确的表达，敬请师长和同行批评指正。　　1、在微观空间拓展中的应用进展　　先从垃圾分类中的废塑料说起。　　1972 年，Carpenter 在美国Florida 沿海首次发现了微塑料。随后，微塑料在全球各地的水、沉积物、生物体中不断被检出，尤其是在人类生产活动密集的港口及河流入海口、海岸带等地区。　　2004年，英国科学家在Science上发表了关于海洋水体和沉积物中塑料碎片的论文。“微塑料”这个名词就渐渐的进入了人们的视野。直径小于 5mm 的塑料、纤维、或薄膜被定义为微塑料。　　2018年1月26日 新华社报道，正在“雪龙”号上执行大洋科考任务的中国第34次南极科考队近日在南极戴维斯海采集的海水微样本中，利用“傅立叶变换显微红外光谱仪”进行分析鉴定，最终确认样本中的两个肉眼可见蓝色片状物为聚丙烯微塑料。　　2018年9月5日，央视新闻报导，我国载人潜水器“蛟龙号”去年从大洋深处带回海洋生物，通过“傅立叶变换显微红外光谱仪”研究后发现，在4500米水深下生活的海洋生物体内检出微塑料，这些微塑料很可能是纤维状塑料绳。　　2018年10月23日，英国卫报报导，维也纳医学大学的研究团队通过“傅立叶变换红外显微成像技术”首次从人类粪便中检出塑料微粒，研究检验了8名参与者的粪便，参与者来自欧洲、日本和俄罗斯，所有检体内都含有塑料微粒，研究包含10个塑料检验项目，检体中发现多达9种，尺寸从50至500微米，最常见的是聚丙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯，平均每10克粪便中有20颗塑料微粒。　　2019年3月19日，媒体报道，国际非营利性新闻机构Orb Media和纽约州立大学弗里多尼亚分校的科学家对11个知名品牌的259瓶瓶装水进行了测试，发现几乎所有的瓶装水中都含有塑料微粒。　　上述微塑料的研究尺寸大都在20微米以上，因为受光衍射所限，传统的傅立叶变换显微红外光谱的空间分辨率在10微米左右。实际上，在自然界中，还存在很多微塑料其尺寸可达微米乃至纳米级，1微米到100纳米的塑料颗粒被称为亚微塑料，尺寸小于100纳米的被称为纳米塑料。很多研究表明，大多数微小的塑料颗粒具有微米和纳米级别的尺寸。　　目前共聚焦拉曼光谱可以实现亚微米级的化学成分分析，实际空间分辨率一般为1μm左右。2018年D Schymanski等人通过μ-Raman光谱对瓶装水中的微塑料分布进行了分析，得到了如图1所示的结果。尽管拉曼光谱可以实现较低的空间分辨率分析，但由于拉曼信号较弱，加上背景荧光较强，所以应用范围受到限制。图1 D Schymanski等人通过μ-Raman光谱分析瓶装水中微塑料的分布　　近十年来，激光器尤其是量子级联激光器 (QCL)的快速发展，显著提升了传统傅立叶变换红外显微成像技术。例如，已有商品化的激光红外成像系统将QCL与快速扫描光学元件相结合，仅需测量几个关键波长，即可实现大面积的高分辨率图像，从而节省时间和成本。在ATR模式下，可选择小至 0.1 微米的像素分辨率。例如，在制药领域，通过该系统可获得有关活性药物成分、赋形剂、多晶型、盐类和缺陷的有用信息，以便能够快速找出并解决药物开发过程中遇到的问题，保证不同生产批次之间具有良好的一致性。图2 AFM-IR纳米级红外光谱获取示意图　　纳米级红外光谱(Nano IR)则是一个里程碑式的技术突破，它通过利用原子力显微镜(AFM)与红外光谱联合的方式来表征物质，原子力显微镜的工作方式有点像唱片机针，它在材料表面上移动，并在提升和下降时测量最细微的表面特征。Nano IR可使红外光谱的空间分辨率突破了光学衍射极限，提高至10nm级别，典型的光学空间分辨率约为20 nm，在得到微区形貌、表面物理性能的基础上，进一步解析样品表面纳米尺度的化学信息。Nano IR目前主要有两种实现方式：一是基于光热诱导共振现象开发的原子力显微-红外光谱(AFM-IR)技术(见图2)，另一种是基于针尖近场散射的s-SNOM(Scattering-type scanning nearfield optical microscopy，s-SNOM)技术(见图3)。两种技术都能实现微区的光谱信号采集和成像，从而获得化学成分信息。图3 s-SNOM纳米傅里叶变换红外光谱仪的结构示意图　　AFM-IR纳米级红外技术主要依赖于样品的吸收系数ks，与针尖和样品的其他光学性质基本无光，因此该技术尤其适合具有较高热膨胀系数的软物质材料，例如高分子聚合物、复合材料、蛋白和细胞、纤维、多层膜结构、药物、锂电池等的纳米尺度的化学成分鉴定，组分分布及相分离结构，表界面化学分析和失效研究等方面。s-SNOM技术，其应用受到样品限制，只有对红外光有较强散射的样品才能得到信号，而且散射信号复杂，必须有模型进行修正，得到的红外光谱的波数也有漂移，使得结果的理解不够直接。但SNOM技术特别适用于硬质材料，特别是具有高反射率、高介电常数或强光学共振的材料。　　AFM除了与红外光谱联用以外，还可与其他光谱相结合，例如AFM与拉曼光谱仪联用的针尖增强拉曼散射(Tip-enhanced RamanScattering，TERS)光谱技术，目前最佳的光学空间分辨率可达0.5 nm，AFM与太赫兹光谱技术联用的散射式的近场太赫兹(Scattering-type Scanning Near-field THz Spectroscopy，S-SNTS)光谱技术，目前最佳光学空间分辨率为40nm。TERS、Nano-IR与S-SNTS三种技术的基本原理类似，都是依赖于探测在金属化探针针尖尖端形成的、与针尖曲率半径大小相当的纳米级增强光源与待测分子之间的相互作用，来获得纳米级的光学空间分辨率。　　F Huth等人将Nano-IR应用到对纳米尺度样品污染物的化学鉴定上，图4中显示的Si表面覆盖PMMA薄膜的横截面AFM成像图，其中AFM相位图显示在Si片和PMMA薄膜的界面存在一个100nm尺寸的污染物，使用Nano-FTIR在污染物中心获得的红外光谱清晰的揭示出了污染物的化学成分，与标准FTIR数据库中谱线进行比对，可以确定污染物为PDMS颗粒。图4 Nano-IR用于纳米级污染物的化学组成鉴别　　S Gamage等人利用纳米级红外光谱成像技术，揭示如艾滋病病毒(HIV)、埃博拉病毒及流感病毒等有包膜病毒(Enveloped viruses)在入侵宿主细胞前进行的关键性结构变化。他们发现了一种抗病毒化合物，能有效地阻止流感病毒在低pH值暴露期间进入宿主细胞，低pH值环境是病毒引起感染的最佳条件。该方法提供了关于包膜病毒如何攻击宿主的重要细节，以及预防这些病毒攻击的可能方法。　　我国科研人员也利用纳米级红外光谱技术开展了相关的研究工作。例如，唐福光等人利用纳米红外AFM-IR对高抗冲聚丙烯共聚物材料个三种不同微区组分进行分析，这些信息有助于理解聚合反应动力学与颗粒生长机理和催化剂的优化设计。史云胜等人通过纳米级红外光谱分析发现石墨平台表面具有非常有序的碳六元环结构，并且吸附的水分子最少。而石墨平台微结构的边缘由于悬键及微加工等原因是吸附水分子最多的位置，石墨基底由于微加工的破坏已经不具有碳六元环结构。这些信息明确了所处环境对石墨平台微结构不同位置的影响，为指导微机电器件的制备与应用提供了信息。韦鹏练等人应用纳米级红外技术研究了竹材纤维细胞壁的化学成分及其分布，观察到了木质素在细胞壁中具有团聚状的不均匀分布。　　此外，同步辐射(Synchrotrons)作为另一种新型的红外光源，具有光谱宽(10～10000 cm-1)、亮度高(比传统Globar光源高2～3个数量级) 、小发散角等特性，特别是其高亮度的特性十分适合开展红外显微光谱成像研究，对小样品或小样品区域的表征上具有传统红外光谱无法比拟的优势(见图5)。随着同步辐射红外显微光谱技术的发展，已经将研究的重点从组织层次的红外光谱成像扩展到细胞层次的红外光谱成像，并在近十年的研究中取得了可观的研究成果，对细胞的结构和功能研究中以及其他领域(文化遗产、考古学、地球和空间科学、化学和高分子科学等)不同材料的研究中都会逐步显示出了独特的作用。图5 同步辐射光源的纳米红外光谱(Synchrotron infrared nanospectroscopy，SINS)系统示意图图6 SINS用于研究催化剂颗粒上的N-杂环卡宾分子化学转化示意图　　例如，2017年C Y Wu等人在Nature上发文，他们使用基于同步辐射红外纳米光谱(Synchrotron-radiation-based infrared nanospectroscopy，SINS)，成功研究了结合在催化剂颗粒上的N-杂环卡宾分子的化学转化，空间分辨率达25nm。研究人员由此可以分辨具有不同活性的颗粒区域，结果表明，与颗粒顶部的平坦区域相比，包含低配位数金属原子的颗粒边缘的催化活性更高，能更有效催化结合在催化剂颗粒上的N-杂环卡宾分子中化学活性基团的氧化和还原(见图6)。　　光热诱导亚微米红外成像技术(Mid-infrared photothermal，MIP)采用AFM-IR光热技术的基本概念克服红外波长衍射极限的限制，具有亚微米级空间分辨率，空间分辨率可达500nm，可获得亚微米尺度下样品表面微小区域的化学信息。该技术通过脉冲式中红外激光器照射样品表面，产生光热效应，被聚焦到样品上的可见光作为“探针”进行检测。MIP技术可在反射模式下进行样品测试，无需制备薄片，适用于厚样品，提高了样品测试效率，可用于环境、材料、生命等领域。现已有商品化的光热诱导亚微米红外成像仪，填补了传统红外光谱显微镜和纳米红外光谱之间的空白，该产品还可实现红外和拉曼分析的一体化，共同检测有机、无机组分，可大大拓展该技术的应用领域。　　亚微米级和纳米级红外光谱在很大程度上可以解决横向空间分辨率的测试问题，但物质尤其是生物组织对于紫外、近红外和中红外波段的光波均是强散射媒质，光波在其中传播的平均自由程仅约为1mm，超出这个极限以后，光散射将干扰光波的传播路径，致使其无法有效聚焦。由于这一限制，光学成像方法通常只能应用于浅层成像，当成像深度超过1mm以后，光学成像的空间分辨率会严重下降，大约仅为成像深度的1/3。因此，传统的光学成像方法难以实现对深层组织非浸入原位成像。声学检测方法可以有效地获取深层组织的高空间分辨率图像，因为在相同的传播距离下，声波的散射强度要比光波小两到三个数量级，故相比于光波，声波可以在生物组织，尤其是软组织中低散射地较长距离传播。因此，可采用光声成像技术解决这一问题。图7 光声信号产生示意图　　光声成像是基于光声效应的一种复合成像技术，它有效地综合了声学方法对深层组织成像分辨率高的优点，以及光学成像在获取组织化学分子信息方面的优势。当激光照射物质时，被照射区域及临近区域会吸收电磁波能量并将其转换为热能，进而由于热胀冷缩而产生应力或压力的变换，激发并传播声波，称为光声信号(见图7)。其强度和相位不仅取决于光源，更取决于被照射物质的光吸收系数的空间分布，以及被照物质的光学、热学、弹性等特性。光声成像正是通过检测光声效应产生的光声信号，从而反演成像区域内部物质的光学特性，重构出光照射区域内部的图像。通过选择合适的成像模式和选用不同频率的超声换能器，光声成像可以提供微米甚至纳米量级的空间分辨率，同时获得毫米到几十毫米量级的成像深度。光声成像技术十几年的发展显示了它能对生物组织内一定深度病灶组织的结构和生物化学信息高分辨率、高对比度成像，而其他技术则暂不具有这样的功能。目前，光声成像技术已是生物组织无损检测领域里备受关注的研究方向之一，国际上众多研究学者将重心转移至这一研究方向。　　光声成像有两种具体的实现方式：一种是光声断层成像(Photoacoustic tomography，PAT)，另一种是光声显微镜(Photoacoustic microscopy，PAM)。光声断层成像系统使用非聚焦激光照射成像样品来产生光声信号，并利用非聚焦或线聚焦换能器接收光声信号，随后通过求解光声传播逆问题来重构光声图像。光声断层成像的图像重构依赖于特定的图像重构算法，其成像的空间分辨率和成像深度取决于超声换能器的工作频率。光声显微镜通常使用扫描的方式获得，而不需要复杂的重建算法。扫描的方式主要有两种，第一种是通过扫描一个聚焦的超声探测器以获取光声图像，这种方式被称为超声分辨率光声显微镜，它通过超声来进行定位，分辨率决定于超声换能器的带宽以及中心频率，分辨率能等达到15微米到100微米，由于利用超声进行定位，因此这种显微镜的成像深度能达到30毫米。第二种扫描方式是采用会聚的激光束进行扫描，通过这样的方式能达到光学分辨率的光声成像，它的分辨率取决于会聚激光束的衍射极限，因此它也被称为光学分辨率光声显微镜，由于这种方法通过光来定位，由于组织的散射的影响，它的穿透深度不如超声分辨率光声显微镜。　　我国科研人员在这一领域做出了较大的贡献，例如华南师范大学生物光子学研究院邢达教授团队建立了基于二维扫描振镜的共焦光声显微成像系统，能够高分辨地成像多种癌症细胞、黑色素细胞、红细胞、神经细胞等，并建立起基于中空超声聚焦探测器的光声显微镜，实现了多尺度的光声显微成像。唐志列教授课题组建立了基于光声微腔的显微成像系统，获得了高分辨率的光声显微图像。中国科学院深圳先进研究院宋亮研究员课题组利用压缩感知技术提高了光声显微成像的成像速度，并通过改进光声显微成像系统的扫描装置实现了亚波长分辨率的光声成像。华中科技大学骆清铭教授团队构建了基于反射式显微物镜的光声显微成像系统，改善了成像分辨率及成像深度。图8 基于γFe2O3@Au 核壳型复合纳米结构的诊疗一体化纳米平台示意图　　每种光谱成像技术都不能对生物组织做出完整的描述，由多方法组成的多模态成像技术是获得组织更多信息的有效途径。目前，多模态成像技术引导的诊疗一体化体系因其可以提供肿瘤在位置、尺寸、形状方面丰富的信息，从而可以指导有效治疗而引起人们的广泛关注。我国中科院苏州纳米技术与纳米仿生研究所张智军课题组与苏州大学陈华兵教授团队以及厦门大学任斌课题组等合作，构建了具有高粗糙度的γFe2O3@Au纳米花结构，有效增强了肿瘤拉曼成像信号，并同时提高了磁共振和光声成像效应，实现了高精度、高空间分辨率以及高灵敏度的磁共振/光声/SERS三模态协同成像：通过磁共振成像技术可以获得肿瘤的位置和轮廓的信息 通过光声成像可以对肿瘤进行深层次的定位，同时获得解剖学的信息 通过高灵敏度SERS成像可以对肿瘤边界进行精确定位，从而指导肿瘤切除手术。在此基础上，研究人员进一步利用这种金磁复合纳米材料的近红外光热效应，实现了肿瘤的光热治疗(见图8)。图9 空间位移拉曼光谱(SORS)测试示意图　　如图9所示，空间位移拉曼光谱(Spatially Offset Raman Spectroscopy，SORS)是另一种可分析数毫米厚样品的技术，也可以对不透明包装内的材料进行化学分析。SORS可以使用相对较低能量的激光，在分层扩散的散射系统中，分离单个次层的拉曼光谱。在激发点样品表面上的空间位移区域收集拉曼光谱。在增加的空间位移处所观察到的拉曼光谱包括深层提供的相对贡献。　　蔗糖是一种常用的药物赋形剂，蔗糖装在 1.5mm 壁厚的聚丙烯瓶里。如图10所示，用传统拉曼光谱仅测得聚丙烯的谱图，并未识别到蔗糖，而通过 SORS 直接获得了厚聚丙烯瓶内的蔗糖谱图，而没受到 PP 的干扰。因此，SORS 技术用于原料药进厂验证时，不需打开包装，直接在仓库验证，避免打开包装和重新密封的操作。图 10 传统拉曼和 SORS 直接检测聚丙烯瓶内蔗糖的结果　　2、在宏观空间拓展中的应用进展　　德国哲学家康德说过:“这个世界上唯有两样东西能让我们的心灵感到深深的震撼：一件是我们内心崇高的道德法则，另一件是我们头顶灿烂的星空。”自有人类文明史以来，人类对于浩瀚星空的探索从未停止。下面通过列举几个红外、近红外等光谱仪在空间探测方面的应用实例，介绍分子光谱技术在宏观空间拓展方面的应用进展。　　2017年11月15日2时35分，我国在太原卫星发射中心用长征四号丙运载火箭，成功将“风云三号D”气象卫星发射升空，卫星顺利进入预定轨道。星上装载了10台套先进的遥感仪器(见图11)，除了微波温度计、微波湿度计、微波成像仪、空间环境监测仪器包和全球导航卫星掩星探测仪等5台继承性仪器之外，红外大气垂直探测仪、近红外高光谱温室气体监测仪、广角极光成像仪、电离层光度计为全新研制、首次上星搭载，核心仪器中分辨率光谱成像仪进行了大幅升级改进，性能显著提升。中分辨率光谱成像仪可以每日无缝隙获取全球250米分辨率真彩色图像，实现云、气溶胶、水汽、陆地表面特性、海洋水色等大气、陆地、海洋参量的高精度定量反演，为我国生态治理与恢复、环境监测与保护提供科学支持，为全球生态环境、灾害监测和气候评估提供中国观测方案。红外大气垂直探测仪采用迈克尔逊干涉分光的方式实现大气红外高光谱探测，光谱覆盖1370个通道，谱分辨率最高达0.625cm-1，可以获取高频次区域晴空和云顶以上的大气三维结构。该仪器选择大气混合比稳定的二氧化碳红外吸收带，探测大气的温度廓线，选择水汽红外吸收带探测大气的湿度廓线。不同的二氧化碳吸收通道探测到的红外辐射主要来自于特定的高度层，对该高度的大气温度变化敏感，利用此原理可以获得大气的温度垂直分布信息。同样，不同的水汽吸收通道对不同高度层的大气湿度变化敏感，从而可以获得大气的湿度垂直分布信息。不同高度的大气对不同探测通道的红外辐射贡献存在差异，根据这些差异可以反演出大气温度、湿度的三维结构。近红外高光谱温室气体监测仪是一台可监测全球温室气体浓度的遥感仪器，它可以获取二氧化碳、甲烷、一氧化碳等主要温室气体的全球浓度分布和时间变化的信息，提高区域尺度上地表温室气体通量的定量估算，分析和监测全球碳源碳汇，为巴黎气候大会温室气体减排提供科学监测数据。图11 “风云三号”气象卫星携带的科学仪器　　据《每日邮报》北京时间2018年8月21日报道，在使用高科技卫星扫描后，科学家首次发现月球地表存在冰。科学家表示，他们在月球极地的永久阴影区域探测到了冰。他们使用的近红外光谱成像技术，可以分辨出不同类型的水，其中包括地表、吸收到土壤中或结合在矿物中的水。之前人类已经在月球土壤中发现水，但这被认为是人类首次在月球地表探测到水。地表水冰仅占到月球阴影覆盖区域的约3.5%。过去的方法无法区分水和羟基基团(—OH)，本研究利用近红外反射光谱方法，为月球存在H2O提供了无可辩驳的证据，这一方法还可以非常准确地区分不同类型的水。这些数据是由印度首个月球探测器月船一号(Chandrayaan-1)携带的月球矿物成像仪(Moon Mineralogy Mapper)获得的，月船一号发射时间是2008年。　　2019年1月3日上午10点26分，我国嫦娥四号月球探测器成功着陆在月球背面的冯卡门坑内。此后，玉兔二号巡视器驶抵月背表面，其上携带的近红外成像光谱仪成功获取了着陆区探测点的高质量光谱数据。在多台科学有效载荷中，近红外成像光谱仪是唯一服务于月球矿物组成探测与研究的科学仪器，该光谱仪采用AOTF分光技术，光谱范围为0.45～2.40μm，光谱分辨率为2~12nm，具备在轨定标及防尘功能，能适应-20～55℃工作以及-50～70℃存储的温度环境，重量小于6kg，是一台高性能、轻小型、高集成的仪器(见图12)。近红外成像光谱仪对月球车前方0.7m的月表进行精细光谱信息获取，可以看到0.1m分辨率的月表矿物特征，为月面巡视区矿物组成分析提供科学探测数据。2019年5月16日，中国科学院天文台宣布，李春来研究团队利用嫦娥四号探测数据，证明了月球背面南极-艾特肯盆地存在以橄榄石和低钙辉石为主的深部物质，由此，月幔化学成分的神秘面纱缓缓揭开帷幕。图13为该团队发表在Nuture上的月幔近红外光谱图及其解析结果。图12 嫦娥四号上的近红外成像光谱仪图13 发表在Nuture上的月幔近红外光谱图及其解析结果　　新华社北京2019年3月29日电，中国科学院国家天文台近日发布了郭守敬望远镜(LAMOST)7年来获取的1125万条光谱。这是世界上首个获取光谱数突破千万量级的光谱巡天项目。LAMOST是我国自主研制、世界上口径最大的光谱巡天望远镜。此次发布的高质量光谱数达到937万条，约为国际上其他巡天项目发布光谱数之和的2倍，另有一个636万组恒星光谱参数星表，是目前全世界最大的恒星参数星表。LAMOST结合红外、射电、X射线、伽马射线巡天的大量天体的光谱观测在在各类天体多波段交叉证认上做出重大贡献。在星系探索中，包含着极其丰富信息的光谱起了非常关键的作用。其中星系的光谱可以提供距离、构成、分布和运动等信息，而恒星的光谱则包含构成、光度、温度、化学组成、空间分布和演化历史等资讯(见图14)。从大量天体的光谱观测中还可以发现许多奇异的天体和天体现象。所有这些，将促进人类对宇宙演化规律、物质结构、相互作用等最基本物理规律的新认识。图14 光谱用于深空探测示意图　　2018年6月29日，国外媒体报道，哈勃望远镜的“接任者”詹姆斯?韦伯望远镜将推迟至最早2021年3月30日发射。韦伯望远镜由NASA和欧洲航天局以及加拿大航天局联合研发，它将是有史以来建造的最6 A Ebner，R Zimmerleiter，C Cobet，K Hingerl，M Brandstetter，J Kilgus. Sub-second quantum cascade laser based infrared spectroscopic ellipsometry. Optics Letters，2019，44(14)：3426～3429　　17 N Picque，T W Hansch. Frequency comb spectroscopy. Nature Photonics，2019，13(3)：146～157　　(本文是“2019中国仪器仪表学会学术年会”和“2019国际应用光学与光子学学术交流会”讲稿的文字整理)（褚小立）