液态活检

2月28日，由中国癌症基金会主办，北京科迅生物技术有限公司承办的“中国癌症基金会科迅专项基金成立大会暨全国多中心肿瘤液态活检项目启动会”在北京万达索菲特大饭店顺利举行。大会汇集了中国癌症基金会多位领导，全国各中心肿瘤方面的专家学者，以及科迅生物该项目的主要参与成员，共百余人。　　本次大会分为科迅专项基金成立大会和全国多中心肿瘤液态活检项目启动会两部分。科迅专项基金成立大会首先举行，会上中国癌症基金会理事长赵平致辞、谈到癌症诊疗领域的诸多现状，认为肿瘤的医治格外需要科研的支持，而基金会致力将临床科研与社会支持结合，为中国肿瘤防控事业的不断提升提供帮助。　　中国癌症基金会秘书长赵全年宣读关于成立中国癌症基金会科迅专项基金的决定，赵平理事长代表中国癌症基金会，与科迅生物董事长马劲枫共同签署了关于成立中国癌症基金会科迅专项基金的协议书。　　　　签约仪式过后，由赵全年院长宣布科迅专项基金专家委员会委员名单，由赵平理事长为委员会成员颁发了聘书。科迅CEO周晔博士作为专家委员会委员，代表科迅生物发表了讲话，向与会专家学者介绍了科迅生物的科技研发水平，以及投身肿瘤诊疗领域，服务临床、服务患者的决心。　　会议交流议题围绕科迅专项基金资助的第一个研究项目“全国多中心肿瘤液态活检项目”进行。本研究项目Ⅰ期选择不少于15家医疗机构作为合作单位，由北京科迅生物技术有限公司作为检测方，计划在1年内完成不少于1000例实体瘤患者(主要针对乳腺癌、结直肠癌、肝癌三个患者群体)的血液和肿瘤组织的基因检测，指导临床进行个性化治疗，并根据血液中循环肿瘤DNA的变异情况对肿瘤负荷、治疗效果和复发风险进行评估。　　科迅生物研发总监刘倩博士向与会专家介绍了本次多中心研究所涉及的ctDNA液态活检技术，并首次对外发布由科迅生物独立研发的应用于ctDNA检测的ESRiT(Error-suppressed Randam-index Technology)，该技术集高效稳定适用性广泛的ctDNA提取技术，先进的微量样本建库和目标区域捕获方案，对低频突变充分检测的高深度NGS测序平台，以及可矫正实验流程中可能引入的随机错误保证灵敏度与特异性的独特接头设计和信息分析方法于一身，拥有相关知识产权证书8项。为ctDNA检测技术的临床转化提供了可靠的技术支持。　　科迅研发总监刘倩博士介绍ESRiT技术随后本次研究的主研究中心中国医科院肿瘤医院蔡建强院长(项目PI)团队的焦宇辰研究员介绍了项目内容及实施方案。方案公布后的讨论环节中，各研究中心专家分享各自经验与观点，讨论气氛非常热烈，为项目启动后的顺利开展提供了坚实的保障。　　大会特邀美国希望之城(City of Hope)国家医疗中心癌症生物部教授，科迅首席科学顾问Jeremy Jones就液态活检在美国肿瘤精准医疗中的应用分享了他的看法，他认为现有的肿瘤诊断或检测灵敏度仍然有待提高，这仍是一个大有可为的广阔领域。　　科迅首席科学顾问Jeremy Jones进行专题报告中国医学科学院肿瘤医院马飞主任介绍了ctDNA在肿瘤诊疗中的应用，他特别提到此前国内外ctDNA研究报道的样本数量均较少，此次的多中心液态活检研究项目针对中国人群，超大规模的研究非常有意义。　　大会的最后，医科院肿瘤医院GCP中心李树婷主任结合本研究项目，介绍了多中心试验研究的质量控制，她强调，本研究对治疗是非干预性的，只是治疗方案的参考，所有方案都是NCCN指导范围内的，实验结果对正常的临床治疗没有影响 而这个实验也是干预性的，因为我们会将根据检测结果，选择合理的治疗方案，使入组的患者能够真正受益于本项目。　　据了解，科迅生物作为国内基因行业的一支新锐，拥有领先的基因检测技术体系，特别是在肿瘤精准医疗方面居于前列，与美国希望之城癌症中心等国际顶级机构建立了长期战略合作伙伴关系，是目前少有的同时拥有CTCs与ctDNA两项顶尖技术并具备规模化临床服务能力的专业单位。　　此次科迅专项基金对液态活检项目的支持，就是希望能够在肿瘤液态活检的基础上，以新理念、新方法、新手段全面推动我国精准医疗发展，打牢基础、突破瓶颈、整合资源、打通流程、升级服务、孵化产业，使国家规划布局尽快落地、尽快展开、尽快见效。此外，希望基金项目成功在精准医疗临床科研价值方面取得显著进展，特别是通过基因检测数据建立中国人群肿瘤的基因突变数据库，以为今后中国人群的肿瘤个性化治疗和复发检测提供更加明确的临床基因检测数据支持，并据以研发出适合中国人的个体化精准治疗方案。

p 　　 strong 报告摘要 /strong /p p 　　 strong 液体活检临床意义大，市场空间广阔 /strong /p p 　　检测血液中的CTC和ctDNA对患者肿瘤进行 a title=" " style=" color: rgb(255, 0, 0) text-decoration: underline " href=" http://www.instrument.com.cn/application/SampleFilter-S01-T000-1-1-1.html" target=" _self" span style=" color: rgb(255, 0, 0) " 诊断与监测 /span /a 的方法称为液体活检。该技术能够解决临床取样的难点，满足对患者高频监测的需求，并具有相比于穿刺活检成本低的优点。因此研发进展迅速。未来有望应用在肿瘤早期筛查、肿瘤患者动态监测、以及个性化用药指导等领域，市场前景广阔。 /p p 　　 strong 液体活检海外进展迅速 /strong /p p 　　液体活检CTC技术相对成熟。一代CTC技术在2004年获得FDA批准用于临床，是行业的金标准。为了解决一代CTC技术灵敏度不高且无法对肿瘤细胞进行基因测序分析等缺点，二代CTC及ctDNA技术在海外蓬勃发展。目前二代液体活检技术还有有待成熟且没有统一的标准，我们认为获得CLIA Lab认证的公司有望凭借先发优势快速成长。 /p p 　　 strong 液体活检市场潜力大 /strong /p p 　　JP摩根和高盛预测液体活检在全球及美国的市场潜力将分别达到230亿美元和140亿美元，该市场需要5-15年才能完全成熟。我们认为液体活检针对存量肿瘤患者检测将早于肿瘤早筛落地。为此，在同时考虑我国肿瘤发病率、液体活检适应症、未来市场渗透率、未来检测单价、以及患者年平均检测次数等因素后，我们预测液体活检5-10年内在我国市场潜力约为200亿元。 /p p 　　 strong 具有技术及先发优势的企业值得关注，推荐丽珠集团与益善生物 /strong /p p 　　液体活检符合临床技术发展趋势，市场潜力大，是一片有待开发的蓝海。技术相对成熟的公司有望凭借先发优势与国内大型二三级医院和肿瘤医院建立合作关系并获取患者数据，从而走向强者恒强。在此，我们看好参股CYNVENIO获得海外最新液体活检技术的丽珠集团(000513)以及国内拥有液态活检自主知识产权的领先企业益善生物(430620)。 /p p 　　 strong 催化剂及风险提示 /strong /p p 　　催化剂为液体活检技术逐渐成熟，被海内外监管机构认可或者医保覆盖 风险在于研发进展不达预期。 /p p 　　 strong 液体活检介绍及临床意义 /strong /p p 　　肿瘤患者血液中存在少量循环肿瘤细胞以及由坏死癌细胞释放的少量循环肿瘤DNA。通过检测血液中的CTC和ctDNA对患者肿瘤进行诊断与监测的方法被称为液体活检。在临床实践中，获得肿瘤患者组织样本只有手术活检和穿刺活检两种。相比于传统的活检方法，液体活检具有副作用小、操作简单、能重复取样等有点。美国著名的肿瘤中心纪念斯隆-凯特林癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)主任医师兼首席医疗官约瑟?巴塞戈(Jose Baselga)称：“这(液体活检)可能永久改变活检方式，包括对治疗方案的响应、抗药性的出现，将来甚至还能用于早期诊断。”MIT Technology Review杂志将”液体活检“列为2015年度十大突破技术。美国《临床癌症进展(Clinical Cancer Advance)》报告中也认为液体活检技术在今后十年有望得到广泛应用。我们提示投资者关注该领域的进展，未来市场空间广阔。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 438" title=" 1.png" style=" width: 600px height: 438px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/1a8ee130-a034-4d55-986e-1805715876c6.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　 strong 循环肿瘤细胞与循环肿瘤DNA /strong /p p 　　循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)是指自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞, 是恶性肿瘤患者出现术后复发和远处转移的重要原因，也是导致肿瘤患者死亡的重要因素。通过监测CTC类型和数量变化可以实时评估肿瘤动态与治疗效果，有望实现个体化精准用药。 /p p 　　循环肿瘤DNA(ctDNA，Circulating Tumor DNA)是人体血液系统中带有的来自肿瘤基因组的DNA片段。主要来源为坏死的肿瘤细胞、凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的外排体。这些肿瘤DNA往往含有肿瘤基因组所特有的基因突变，因此也可以被用对患者肿瘤动态及治疗效果的评估，有助于医生制订精准医疗方案。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 426" title=" 2.png" style=" width: 600px height: 426px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/29c39d39-743a-4431-8989-61aee2f478ca.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " 　　 img width=" 600" height=" 438" title=" 3.png" style=" width: 600px height: 438px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/88a73d5c-805a-4fec-87f4-11a6ec06cc82.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p strong 　　液体活检技术迅速崛起 /strong /p p 　　基础科研领域，CTC及ctDNA技术日益受到重视。临床研究领域，CTC与ctDNA也是一大热点。目前全球与CTC和ctDNA相关的临床实验已经分别达到747和162例。综合以上数据，液体活检技术正在迅速崛起。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 451" title=" 4.png" style=" width: 600px height: 451px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/52d459af-7059-421e-9ca9-b95faf723bfe.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 441" title=" 5.png" style=" width: 600px height: 441px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/53410dd4-c3f1-4252-9b75-ac12e7f13e8e.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 465" title=" 6.png" style=" width: 600px height: 465px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/c696162b-e463-4d58-a8ba-364ab5d52b49.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 469" title=" 7.png" style=" width: 600px height: 469px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/f82e8b7e-f834-4b47-a141-f6207b185333.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　 strong 液体活检的临床意义 /strong /p p 　　 strong 液体活检可以解决临床取样的难点 /strong /p p 　　对肿瘤组织取样并进行基因分析是精准治疗的基础。临床上获取患者肿瘤组织样本只有手术活检及穿刺活检两种方法。转移期肿瘤患者体内可能有多个肿瘤病灶，具体到从哪个病灶获取肿瘤组织样本是一大问题。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 357" title=" 8.png" style=" width: 600px height: 357px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/e6e282f0-60f8-4198-b470-a28f70c12588.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　临床研究表明，患者体内肿瘤细胞呈现很强的异质性，即肿瘤患者体内存在多种肿瘤细胞，不同肿瘤细胞的基因型不同，往往需要采用不同的治疗方案。在临床诊断上，获取患者体内肿瘤细胞的综合信息是精准医疗的基础。以上图为例，假设肾癌患者体内有3个肿瘤病灶(1为原发位点，2、3为肺转移位点)，不同位点之间的肿瘤细胞基因型是不同的。无论穿刺活检获得哪个病灶的肿瘤组织，所得到的信息都是片面的。但是每个病灶的肿瘤细胞或者肿瘤DNA都可能进入血液循环，通过液体活检收集CTC或者ctDNA能够获得患者体内肿瘤基因或者蛋白表达的全面信息，能够更加精准的指导个性化用药。 /p p 　　 strong 液体活检可以实现对患者的早期诊断及高频监测 /strong /p p 　　肿瘤细胞在药物作用下会自我进化从而产生抗药性。肿瘤细胞的基因变化是导致抗药性的根本原因，临床上需要对患者体内肿瘤基因变化进行高频监测才能做到及时准确用药。手术和穿刺活检一年内最多只能做2-3次，尤其是重症患者往往还不能进行手术或者穿刺。因此现有的临床采样技术不能满足高频检测的需求。但CTC和ctDNA通过简单的静脉抽血即可获得患者体内肿瘤细胞及DNA的信息，可以有效的满足高频监测的需求。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 209" title=" 9.png" style=" width: 600px height: 209px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/f5f8462b-da51-455b-9bd3-bb139ada9d56.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　上图表示的是非小细胞肺癌(NSCLC)的诊疗流程。在标准诊疗流程中，医生会在手术及药物治疗前通过穿刺活检对患者肿瘤诊断与分型，在药物治疗之间依靠CT、MRI等影像学检测来判断患者是否应答。但是穿刺活检在检测频次上有较大的局限性，影像学检测判断药物有效性有较强的滞后性。液体活检有望改变未来的诊疗流程，通过不断的高频监测随时发现患者体内肿瘤的变化，提高医生用药的精准度。 /p p 　　 strong 液体活检可以减低医疗成本 /strong /p p 　　根据美国Medicare对肺癌穿刺活检开支分析，普通穿刺的开支为$8,869。约20%的穿刺活检会导致并发症，穿刺活检与并发症治疗的开支将达到$37,745。对医疗保险来说，平均每次穿刺活检的成本为$14,634。但一代CTC技术Medicare报销额度为$369。二代CTC与ctDNA技术开支约在$800-1000。由于是抽血检测，一般不会产生并发症。从成本的角度，医疗保险有较大的动力推动液体活检的CTC与ctDNA技术对穿刺活检技术的替代。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 361" title=" 10.png" style=" width: 600px height: 361px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/15e527cf-f646-4825-9af7-a7238e11ce7b.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　 strong 液态活检海外的发展现状 /strong /p p 　　液态活检包含了CTC与ctDNA技术，其中CTC相对于ctDNA研究更深入，临床产品更成熟。 /p p 　　 strong CTC技术的发展历程及现状 /strong /p p 　　在1896年，澳大利亚学者Ashworth在一例转移性肿瘤患者血液中首次观察到从实体肿瘤中脱离并进入血液循环的肿瘤细胞，并率先提出了CTCs的概念。不过长时间以来CTCs的检测并未在肿瘤病人的防治中发挥应有的作用,主要原因就是检测技术未取得突破性进展。从上世纪末以来CTCs检测技术得到了不断的改进，随之带来的是CTCs检测在临床的应用。 /p p 　　 strong 第一代CTC技术：CellSearch的发展历程 /strong /p p 　　第一代CTC技术采用的是磁珠捕获法。能够捕获CTC的磁珠早在1983被Immunicon公司发明。其后Immunicon不断完善该技术并发展出了特定CTC染色技术。公司在1993-2003年完成一系列的临床实验后，其CTC检测系统Cellsearch于2004年获得美国FDA批准用于转移性结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌临床检测。强生(Johnson& amp Johnson)下属子公司Veridex在2008年收购了Immunicon的CTC业务，并将其发展至今。CellSearch系统是美国FDA批准的唯一临床用的CTC检测系统。该系统于2012年获得我国CFDA进口器械注册，从而成为国内唯一用于临床的CTC检测系统。由于其在临床使用的唯一性，Cellsearch系统是目前CTC检测的金标准。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 414" title=" 11.png" style=" width: 600px height: 414px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/f0e334b5-016f-4321-98e5-b8d2adc0d359.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　 strong CellSearch系统简介及基本性能 /strong /p p 　　Cellsearch系统是由特制具有细胞保存功能的真空采血管(Proprietary CellSave Preservative Tubes)、CTC检测试剂盒(CELLSEARCH& amp #174 Circulating Tumor Cell Kit)、自动样品处理系统(Automated CELLTRACKS& amp #174 AUTOPREP& amp #174 System)、数据读取分析系统(CELLTRACKS ANALYZER II& amp #174 System)组成。其中样品处理系统与CTC检测试剂盒必须联用，属于封闭系统。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 390" title=" 12.png" style=" width: 600px height: 390px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/22fb193d-870d-4700-98cf-c36f7d52d47c.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　在临床检测中，标准操作是抽取患者7.5mL血液，通过Cellsearch系统检测其中含有的CTC数量。临床数据表明，正常人和良性疾病患者CTC含量极少，而转移期患者根据其病情严重程度不同在血液中分布含有不同数量的CTC。通过检测CTC的数量能够帮助医院判断患者的病情严重程度，并为此制订合适的治疗方案。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 492" title=" 13.png" style=" width: 600px height: 492px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/07de92bb-0527-4a34-8b6f-608148515b16.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　 strong CTC临床应用 /strong /p p 　　CTC是一个良好的肿瘤预后标志物。肿瘤预后标志物是指能够帮助医生揭示患者未来复发风险或者死亡风险的检测指标。以FDA批准的CellSearch检测转移性乳腺癌患者为例，临床实验数据表明7.5mL血中CTC数量大于等于5(阳性)的患者其5年生存率大幅低于CTC数量小于5(阴性)的患者。医生一般对阳性患者采用更加激进的治疗方案。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 484" title=" 14.png" style=" width: 600px height: 484px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/a2bc9c32-8df5-4ac9-86cd-99b799816146.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 492" title=" 15.png" style=" width: 600px height: 492px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/0a64db88-cd3d-439b-9710-dd3dc7d1b78b.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　此外，CTC还是一个良好的药物敏感性标志物。若CTC阳性患者经过药物治疗后转为阴性，则证明该药物对患者有效，不然医生则考虑采用其他的治疗方案。反之，若CTC阴性患者在治疗过程转为阳性，则证明患者肿瘤已经产生了抗药性，医生需要及时的更换药物，以达到精准医疗的目的。 /p p 　　虽然CellSearch系统在临床上有广泛的应用，并且被美国国家医保Medicare所认可。但该系统只是属于第一代的CTC技术，其缺点在于：1. 检测的灵敏度不够高。部分癌症转移期患者，由于其血液中CTC含量过低，或者其CTC本身发生变化而不能被CellSearch系统所捕获，因此该检测存在假阴性率较高的问题。2. 无法对CTC深入分析。CellSearch系统只能对捕获并标志CTC的数量，而不能对CTC进行包括基因测序、蛋白表达、药物敏感性检测等更细致的分析。针对以上缺点，新一代的液体活检技术在美国不断的发展。 /p p 　　 strong 第二代CTC检测技术前沿 /strong /p p 　　为了提高CTC检测的灵敏度和发展对捕获CTC细胞进行后续分析的能力，在研的二代CTC检测采用了多种技术路线。由于这个领域尚处于新兴阶段，新的技术和新的公司层出不穷，下表进行了简要的概括。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 293" title=" 16.png" style=" width: 600px height: 293px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/90468056-d391-4a9b-ba75-2eabcab3fefe.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 400" title=" 17.png" style=" width: 600px height: 400px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/c152ea97-b93f-4bb1-8d28-9de4bf7660f1.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　与一代技术不同的是，二代CTC无论从技术还是市场方面均处于早期阶段。技术方面尚没有统一的标准，许多公司采用不同的技术路线实现对CTC的捕获。目前还很难判断哪一种技术路线将成为行业标准。我们认为获得CLIA Laboratory认证的公司技术相对成熟。CLIA认证使得公司能够更早切入临床诊断市场对教育医生并积累患者数据，这类公司有望凭借先发优势快速成长。 /p p 　　 strong ctDNA技术的发展历程及现状 /strong /p p 　　1948年首次在人体血液中发现存在ctDNA。癌症患者的ctDNA则发现于1977年。1994年发现肿瘤患者的ctDNA与其体内肿瘤细胞基因突变类似。直到2000年以后，分子生物学与基因测序技术的发展使得ctDNA的突变检测技术不断成熟，相关研究也越来越多。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 333" title=" 18.png" style=" width: 600px height: 333px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/f520e791-5d2a-4dc8-a084-0aa5bd17e496.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　ctDNA相比于CTC是一项更加早期的技术，暂时还没有FDA认证的成熟产品。大部分研究还处于科研领域。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 313" title=" 19.png" style=" width: 600px height: 313px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/7ca364e2-6d0c-4769-b38d-546a5948abd6.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　从当前研究角度将，ctDNA在临床应用潜力非常广泛，主要涉及到肿瘤早期筛查、肿瘤动态监测、耐药基因突变检测、评估肿瘤异质性及复发风险等作用。从已有的临床实验来看，ctDNA的检测平台一般为二代基因测序与数字化PCR，适应症集中在非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌等常见肿瘤。 /p p 　　若比较CTC与ctDNA技术，我们认为他们都属于“液体活检”的范畴，其共同点为灵敏度高、可高频次监测肿瘤发生发展及耐药突变、成本低、适用于大多数肿瘤等。不同点为CTC检测的是肿瘤细胞，而ctDNA检测是肿瘤DNA的片段。细胞能提供比DNA片段更多的信息，例如肿瘤相关蛋白的表达量、染色体变异水平，肿瘤基因突变等，而ctDNA只能提供肿瘤基因变异的信息。CTC与ctDNA的发生机理可能不同，CTC为转移的肿瘤细胞，其基因型可能与肿瘤转移组织更类似。ctDNA同时来自于原发肿瘤细胞与转移肿瘤细胞的衰亡，其基因型可能介于两者之间。从临床角度，同时检测CTC和ctDNA所得到的信息可能是互补的。从技术角度，CTC从患者血样的Buffycoat中提取，ctDNA从血浆中提取，同时检测CTC与ctDNA技术上不存在难度。两种液态活检技术共存可能是未来的发展方向。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 255" title=" 20.png" style=" width: 600px height: 255px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/b87b454c-7813-47ad-80d8-262f1196b2a6.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　 strong 液体活检市场容量分析 /strong /p p strong 　　海外市场规模预测 /strong /p p 　　海外对液体活检的市场前景较为看好。J.P摩根将液体活检分为早期筛查、诊断分型、药物伴随检测、患者病情检测4个细分领域，全球市场潜力预计为230亿美元。高盛也将液体活检应用分为4个领域，预计其在美国的市场潜力达到140亿美元。从时点上，我们与海外机构一致，认为该技术还处于早期阶段。技术成熟到最终实现其市场潜力还需要5-15年时间。其中针对存量患者的肿瘤诊断分型、药物伴随检测以及病情监测相对成熟，技术有望在5-10年内大规模推广 针对健康人群的肿瘤早期筛查技术还有待完善，该市场可能在10-15年后成熟。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 451" title=" 21.png" style=" width: 600px height: 451px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/2b19b87b-c03e-4c1a-a299-47be8abc3542.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 458" title=" 22.png" style=" width: 600px height: 458px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/49a57a2b-785f-4dc1-b2a4-1a50e24c4937.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　 strong 国内市场规模预测 /strong /p p 　　我们综合考虑以下几个因素来估算液体活检在国内的市场容量： /p p 　　1.由于针对存量患者的液体活检技术相对成熟，我们暂时只考虑该技术对存量肿瘤患者的应用。根据国家癌症中心发布的数据，我国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数约为749万。 /p p 　　2.液体活检临床实验的适应症广泛，如前所述乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、食管癌等常见肿瘤均可用液体活检技术进行诊断与监测。在我国存量肿瘤患者中，适合使用液体活检技术的肿瘤病人至少为542万人，占比达到72%。我们保守预计液体活检的目标患者人数为500万人。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 313" title=" 23.png" style=" width: 600px height: 313px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/46adf200-6f88-4641-b052-591dc90ae69c.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　3.由于我国地域广阔，区域间的医疗水平差异很大。而且医保经费紧张，短期内是不太可能覆盖这种新的检测技术。因此，我们保守预计该技术在未来5-10年的市场渗透率为50%。 /p p 　　4.目前一代CTC系统CellSearch在医院终端每个CTC检测价格为4000-5000元。随着未来越来越多二代CTC与ctDNA技术的介入，检测的终端价格有望降为2000元。 /p p 　　5.CTC与ctDNA不仅仅是诊断与预后检测，同时也能对肿瘤变化及耐药突变进行动态监测。我们假设每个患者一年平均进行4次检测。 /p p 　　综上，我们预计我国液态活检的市场容量为500万(目标患者)*50%(渗透率)*2000(终端价格)*4(年检测次数)= 200 亿元。 /p p 　　 strong 液体活检市场的催化剂及潜在风险 /strong /p p strong 　　监管机构与医保的认可是股价的催化剂 /strong /p p 　　液体活检技术在海外迅速发展。一方面，直接参与的新兴小公司众多。显示出创业者及背后的风险资本对该领域的看好。其中技术领先的公司如Cynvenio、Biocept、Adaptive Biotechnologies等已经获得了美国FDA第三方诊断实验室的认可，显示出监管机构对液体活检技术临床价值的认可。另一方面，基因测序龙头公司如Illumina、Life Tech、Foundation Medicine等纷纷通过战略合作或者自主研发等方式进入液态活检技术领域。海外公司的市场行为显示液态活检将是较为明确的技术发展趋势。掌握了高效CTC及ctDNA技术的公司将在市场竞争中占据优势。 /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 455" title=" 24.png" style=" width: 600px height: 455px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/029384da-902d-4d47-a7b1-79f052403ab3.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 189" title=" 25.png" style=" width: 600px height: 189px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/448a2281-6f1b-4195-94bb-71a2dac6158f.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p style=" text-align: center " img width=" 600" height=" 229" title=" 26.png" style=" width: 600px height: 229px " src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201601/noimg/349ddaae-9707-407b-9b02-ab3d93ed5b5d.jpg" border=" 0" vspace=" 0" hspace=" 0" / /p p 　　众多VC资本与产业资本进入液体活检将促使技术与市场的成熟。过程中重要的里程碑是监管机构的认可和医保的覆盖。这将快速提升液体活检的市场渗透率及投资者的关注程度，从而成为股价上行的催化剂。 /p p 　　 strong 风险来自于研发进度不达预期 /strong /p p 　　从风险角度，液态活检短期内还是一个技术推动的领域。技术进展或者研发不达预期是主要的市场风险。但考虑液态活检是未来肿瘤样本捕获的技术发展方向，该领域的长期风险是可控的。 /p

肿瘤基因“液态活检”：癌症精准医疗的“瞄准镜”　　无创产检是基因测序的第一个杀手级应用，它以对胎儿唐氏综合征(又称“胎儿21-三体综合征”或先天愚型)的筛查闻名。数据显示，近三年来我国共有20万孕妇接受产前基因检测。2015年1月16日，国家卫计委发布了第一批无创基因检测108家试点医疗机构的名单，业内人士分析，中国无创产检将创造出100亿左右的市场。那么，基因测序市场的下一个爆发点在哪里呢?我国已宣布启动精准医疗计划，基因检测被视为精确打击肿瘤的重要手段，那么肿瘤基因的液态活检技术，必将成为下一个巨大市场机会。在今年2月8日白宫官网发布的相关细节中，肿瘤治疗计划的四大举措之一就是：美国将使用“液态活检”血浆开发新方法来评估治疗反应以及抵抗可能的耐药性。那么，“液态活检”是什么技术?为何它受到如此重视?　　肿瘤基因的液态活检，即是在人体的循环血液中检测ctDNA (死亡肿瘤细胞上脱落释放的小片段肿瘤基因)的技术。它通过体外无创抽血即可对全身的肿瘤信息进行检测，非常适合于癌症的早期诊断和精准医疗。传统的肿瘤检测方式存在许多局限：例如组织活检，需要手术从肿瘤上取样切片，这给患者带来很大痛苦，也不能频繁进行。它只能对单一器官进行检测，局限性也非常大，不适合在常规体检时使用。而液态活检使医生能频繁监测肿瘤的发展，只需通过抽血，就能快速确定一项治疗方案是否适合患者。如果治疗方案无效，可以立即放弃，避免患者遭受副作用之苦，也可以让医生尽早尝试替代方案。　　精准医疗是指以个人基因组信息为基础，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。精准医疗要做到个性、高效及预防的关键在于筛查和诊断，因此基因测序等检测诊断技术的发展是关键。如奥巴马所说：“我们将我们的遗传密码与癌症进行‘配型’，并成为切实可行的标准，我们决定药物的剂量，将如同测量我们的体温一样方便——这就是精准医疗给我们带来的希望。”免疫治疗、靶向治疗等等，都是当今医学界更精准治疗癌症的方式，它们为人类攻克癌症提供全新的炮弹，但所有炮弹在精确命中目标前都需要一个瞄准镜分析个人肿瘤基因变异情况，否则就无法精确选择药物。“液态活检”就是癌症“精准医疗”的瞄准镜和雷达。这就是奥巴马的“精准医疗”计划如此重视它的原因。　　“精准医疗”：中国肿瘤市场的庞大需求　　癌症是全球人口致死率最高的疾病。得益于DNA测序和癌症基因组图谱项目的突破，人们对引发癌症的分子变化的理解更加深入，对致癌基因组信息的新理解已影响到了药物和抗体设计过程中。国际医药巨头和风险投资者早已瞄准了这一炙手可热的领域。根据Illumina 公司数据，全球NGS(二代基因测序)的应用市场规模预计为200 亿美元，药品研发和临床应用是增速最快的领域，增速超过15%，肿瘤诊断和个性化用药是最有应用前景的领域，市场规模120亿美元。　　同样，这在我国也是一个需求巨大的市场。统计数据表明：中国每年新发生各种肿瘤病例约350万例 以平均寿命80岁为例，中国人一生罹患肿瘤的风险高达22% 80%的肿瘤都是50岁以后发生的。这几组数据说明，肿瘤疾病在我国是一种高发病，且中老年人是肿瘤疾病的高发人群。这不得不引起每一个人的重视。癌症给许多患者带来痛苦，其治疗过程也往往有毒、对身体有损害，它让许多家庭因病致贫，难熬的治疗过程也加重了患者与家属的恐惧感，这都让癌症不仅仅是一个医学问题，也成为严重的社会问题。　　但是，目前国内大部分基因测序公司的检测技术在应用性方面还不够完备，相关的基因检测产品和服务都非常有限。肿瘤体检早期筛查和指导肿瘤病患精确用药(尤其是靶向药)是当前市场最迫切的两大需求，但现有的产品和服务都不能很好的满足这两大需求，这是一个存在巨大需求并且尚未得到满足的市场。