药物研究

8月18日从中国科学院上海药物研究所了解到，该研究所相关科研人员已经启动抗“超级细菌”药物研究。 中科院上海药物研究所启动抗“超级细菌”药物研究 　　最近，一种对几乎所有的抗生素都有耐药性的新型“超级细菌”NDM-1(新德里金属β内酰胺酶-1)已使全球170人被感染，其中在英国至少造成5人死亡，这种新型细菌变种基因有可能在全球蔓延。 　　为此，中国科学院上海药物研究所成立了“抗NDM-1药物研究联合攻关小组”，并召开了由相关学科科研骨干参加的“抗超级细菌(NDM-1)药物研究工作布置会”。据研究所工作人员介绍，上海药物研究所将集中力量投入抗“超级细菌”药物研究联合攻关，重点开展“超级细菌靶标确证及感染机制研究”“抗超级细菌药物筛选模型的建立”“抗超级细菌化合物的设计与筛选”和“大规模化合物样品的合成”的研究。 　　NDM-1是一种超级抗药性基因，这种基因的脱氧核糖核酸结构可以在同种甚至异种细菌之间“轻松”复制。研究人员现阶段多在大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌等细菌内发现NDM-1基因，含这种基因的细菌对几乎所有抗生素具有抵抗力，就连“杀伤性较强的”碳青霉烯类抗生素也拿这类细菌束手无策。国外专家表示这类细菌难以对付，目前还“没有任何药物可以对付它”。

2019年5月17日，“2019第六届新药创制高层学术研讨会”在位于上海张江的中国医药工业研究总院文思楼隆重召开，美中医药开发协会（SAPA）和岛津企业管理（中国）有限公司联合举办的本次大会得到了中国医药工业研究总院、浙江省药学会药剂专业委员会等单位的大力支持。本次大会旨在探讨药物研发中的关键技术和关键质量属性，促进我国药物研发与国际接轨，为我国制药企业、研发机构及科研院所提供一个与世界知名药企与国内一流药物研究、监管单位建立合作的桥梁和纽带。 药物创制关键技术对于促进我国药物研发，推动医药产业国际化发展具有十分重要的意义。根据FDA “质量源于设计”（QbD）的理念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在此背景下，来自国内外的近三百位药物研发界专家出席大会，围绕着药物研发中的关键技术和质量属性，从不同侧面进行广泛学术交流。 在大会开幕式上，岛津公司分析测试仪器市场部吕冬部长率先发表致辞，他表示：今天能够在美中药协、中国医药工业研究总院和浙江省药学会药剂专业委员会的共同组织下，将活跃在业界的各位专家聚集在此，共同对新药创制过程中的关键问题进行探讨，是一件非常有意义的事情。提升药品质量、促进药品研发，实现医药产业的健康发展，是我们共同的目的。他强调：岛津公司坚持开拓创新，将包括ICPMS、串联质谱、显微镜成像质谱等多项尖端分析技术应用到药物分析的各个相关领域中，以先进分析技术提供有针对性的整体解决方案。 在开幕式上，大会会议主席、华海药业副总裁李敏博士介绍美中医药开发协会（SAPA）的成长历史、及其开展的卓有成效的活动以及所取得的可喜成果。 浙江中医药大学中医药科学院副院长李范珠博士代表浙江省药学会发表致辞，在致辞中呼吁产学研紧密结合，共同提高我国药物创制水平。 简短的开幕式结束后，大会进入报告环节，由李敏博士和SAPA终身会员、岛津美国公司吕迎春博士共同主持。本届研讨会邀请了来自海内外著名高校，大型制药企业，药检所和药物科研机构等多位具有丰富实践经验的专家作大会报告，内容涵盖药物杂质研究和分析策略，注射剂一致性评价和包材相容性研究，先进制剂技术及工艺等多方面内容。 中检院化学药品检定首席专家、国家药典委员、药物分析领域的著名专家胡昌勤研究员率先做了题为《仿制药一致性评价杂质分析策略》的报告。他在报告中介绍了仿制药一致性评价与杂质谱分析、杂质谱控制相关法规与流程、杂质谱分析的关注点。他强调，仿制药一致性评价中，杂质谱分析是应被予以高度关注的项目；杂质谱不仅与药品的安全性密切相关，且常与药品生产过程的关键质量属性（QCAs）、关键原辅料参数（CPPs）相关联，表征产品的工艺控制水平等；对影响杂质谱分析关键因素的认知是杂质谱分析的关键。 美国罗格斯大学 (Rutgers University) 公共卫生学院教授洪钧言博士做了题为《药物杂质的毒性问题探讨》的报告。他在报告中介绍了药物杂质类型、药物杂质毒性以及药物杂质的规管，特别针对基因毒性的研究、试验与评估进行了深入探讨。 上海医药工业研究院分析测试中心副主任潘红娟研究员做了题为《化学原料药 CQA 和分析控制策略》的报告。她在报告中以大量实例，从药物分析工作者角度探讨了质量研究问题，指出：1. 识别CQA并进行风险评估具有挑战性，但有助于控制策略的确立；多团队的合作是非常有必要的。2. 有效的质量控制策略可以保障药品质量体系的稳定。3. QbD设计的关键要素包括QTPP、CQA、产品和工艺理解、工艺开发控制理解、控制策略，以促进产品质量在其生命周期内不断提高。4. QbD 方法并不否定传统方法，而是对传统方法的强化。 岛津公司分析测试仪器市场部经理吴国华博士做了题为《塑料包装材料相容性研究分析探讨》的报告。他在报告中对塑料药包材相容性研究中的分析技术进行了探讨。他指出，包材相容性研究是药品关键质量属性研究的内容之一，药包材和药品之间可能产生物理、化学和生物的作用，发生物质的迁移、吸附或产生新的物质，影响药品的质量或者服用者的健康，所以要做相容性研究。他回顾了药包材相容性研究的背景、主要国家和组织的政策标准、技术指导原则，不同包材的风险等级和药包材的研究对象和研究方法，并通过塑料的生产过程，介绍了塑料药包材相容性研究的对象，然后针对这些研究对象提出药包材研究对分析技术的需求。最后，他分享了岛津公司为应对这些分析需求而提供的整体解决方案。 中国科学院上海药物研究所研究员张馨欣博士做了题为《化学药注射剂一致性评价技术探讨》的报告。她在报告中介绍了注射剂一致性研究研发要求概况与一致性评价研究主要内容，并通过大量实例解读了复杂注射剂一致性研究的研发技术。 浙江中医药大学中医药科学院副院长、二级教授李范珠博士做了题为《微透析技术在体内分析领域研究中的应用》的报告。他首先介绍了该研究的背景概况，随后介绍了微透析的原理、装置与适用范围，通过多个分析实例说明了微透析的特点。并从普通药物的在体分析、局部给药制剂的在体分析、植物生理机能在体分析、靶向制剂的在体分析、中药及复方有效物质的寻找等角度详尽介绍了微透析在体内分析的应用。最后展望了未来微透析技术在体内分析领域研究中的应用。 华海药业副总裁、分析领域首席科学家李敏博士做了题为《基因毒杂质的挑战与控制策略-从ICH指导纲领到实际操作层面》的报告。他在报告中首先介绍基因毒性杂质是能够直接或间接与DNA产生化学反应的物质，介绍了基因毒性杂质的研究历史与指南历史，解读了警示结构，他在报告中以原料药为例全面介绍了基因毒性杂质的风险评估、控制与策略、毒理学评估以及分析方法。 大会的最后环节为圆桌讨论，知名专家和与会者进行了长达一个半小时的热烈互动，针对与会者提出的药物研发中关键技术和质量属性的相关问题以及目前工作中的困惑，专家们依据个人丰富的实践经验给予了全面、深入的解答，令与会者收获颇丰。

药物代谢动力学主要阐述药物在机体内的吸收、分布、生化转换及排泄的过程，特别是血药浓度随时间变化的规律，是确定给药方案的重要依据。相关研究需要生物分析提供基础数据。中国科学院上海药物研究所钟大放研究员是国内药物代谢研究领域非常具有代表性的专家，他在该领域科学研究、人才培养以及指导原则的制定方面都做出了杰出的贡献。6月中旬，在苏州举办的中国药学会医药生物分析学术年会上，仪器信息网专访了钟大放研究员，就生物分析的难点、大分子药物生物分析和药物代谢研究的特点以及我国生物分析和药物代谢研究的发展现状等内容进行了深入的交流。钟大放研究员 中国科学院上海药物研究所 基质复杂、药物和代谢物含量低是生物分析难点在新药和仿制药研发过程中，生物分析和药动学研究起着重要的作用。药理学有一个基本假设，血浆中药物或活性代谢物的浓度与药物的药效和毒副作用相关，药物代谢过程决定最终给药方案，所以了解药物进入体内后的变化过程十分重要。药物进入体内后会转化成多种代谢产物并最终排出体外，代谢物的结构、代谢物浓度随时间的变化以及何时彻底排出就是药物代谢研究的主要内容，而这需要通过生物分析获得基础数据。狭义的生物分析是指生物样本中药物浓度测试，包括分析方法建立和分析方法应用。钟大放介绍说：“相较于其他样品分析，生物分析具有较大难度。我们大学一年级学习的滴定实验要求的准确度为千分之三，但生物分析要求的准确度误差为10%，即千分之一百，这就能反映出生物分析的难度。”钟大放举例解释了生物分析难度大的原因：“如药片中含药量的检测，药片中只有淀粉等辅料，干扰物质相对较少，分析物明确且药物浓度较高，因此检测难度相对较小。而生物分析的样品主要是血浆，研究对象是代谢产物，血浆中含有大量蛋白质、磷脂等复杂的物质，给生物分析带来较多干扰。此外，代谢产物的含量低于药片中药物的含量几个数量级，只有纳克每毫升的浓度水平，因此生物分析所建立的分析方法对灵敏度、选择性、线性和稳定性等参数要求更难于达到。本世纪以来，液质联用技术逐渐发展成为小分子药物生物分析的主流技术，而该技术应用门槛本身就很高，光一套仪器就要两三百万。” 生物分析技术已达国际先进水平，药代研究还有差距钟大放认为，目前我国的生物分析技术已基本与国外持平，但药物代谢研究与国际先进水平还有差距。“总体来说，中国的新药研发还没有实现良性循环，我国的医药行业的政策也还没有达到稳定、平衡的状态。”钟大放讲到。据钟大放介绍，建立药物代谢研究平台需要高分辨质谱仪这样的大型仪器和至少一个博士的人员投入，早些时候，由于中国新药太少，建立这样的平台药“吃不饱”，所以会外包给CRO企业。“生物分析可以像做作业，按照合同完成每一个作业就可以了，但药物代谢要有研究的过程，CRO企业通常不会进行这样深入的研究。”钟大放讲到。在一些发达国家，药物代谢研究的主战场是大的制药企业，研发投入非常大，团队的科研力量通常很强。钟大放举了一个例子，在美国，一个重磅药物上市，一年收入10亿美元以上，每个星期就有500万美元。用这笔经费可以购买任何需要的设备，只要加快进度，每个星期就可以省下500万美元。“他们以这样的理念建立药物代谢研究平台，中国还没有发展到这样的程度。”“在国内，做生物分析和药物代谢研究的主导力量是在CRO企业，它们以盈利为主要目的，科研投入非常有限。另外，高等院校是基础研究的主阵地，然而高校虽然有研究能力，硬件设施却通常达不到要求。而且基础研究主要考核指标是发表的文章，导致高校的科研团队对于推动新药发展不会有太多兴趣和动力。”钟大放无奈地说。目前，国内这种情况也在逐渐改善，有一些药企在这方面已经开始引进先进的仪器设备进行平台搭建，钟大放团队培养的十余位博士到恒瑞医药等各大药企从事相关工作。“药物代谢研究还需要一定的经验积累，不是说买了硬件就可以实现。现在他们还是处于久旱之后，微雨即干的状态，只是在建设，还没有平衡。我们举办的学术会议，我特意争取让更多的企业参与，就是希望了解企业的需求，我们再思考如何满足这些需求。”“2015年以后，我国的生物分析基本符合国际标准” 2015年，我国医药行业发生了两件大事，给生物分析领域带来了深远的影响。一件是7月22日国家食品药品监督管理局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，药企俗称“722惨案”，直接导致正在申报的89.4%的项目被撤回；另外一件，就是2015年版《中国药典》发布并首次引入《生物样品定量分析方法验证指导原则》。目前，我国使用的药物绝大多数为仿制药。对于仿制药来说，需要先证明与原研药具有相同的有效性和安全性，才能够通过审评以及确定服用规则。生物等效性试验以药动学参数为指标，比较原研药和仿制药之间被人体吸收的速度和程度，最终确定两种药物之间的临床有效性。据钟大放介绍，对于生物等效性试验，国际上一有套标准的成本和利润计算规则，但有相当长的一段时间，国内CRO企业大打价格战，一定程度上扰乱了这套规则。“有企业甚至以低于成本价十几万的价格来获得项目，在这种情况下，就会出现实验数据造假的情况。2015年以前近十几年的时间里，很多生物分析项目的质量不合格。”钟大放透露。钟大放曾在德国实验室进行药物代谢研究工作，对于生物分析的国际标准非常了解，所以在建设上海药物代谢研究平台时，也始终按照国际标准来执行。“在国内制药行业生物等效性试验项目低价竞争的那些年，我们始终按照国际标准来做项目。我们要保持起码的真实性。正因为如此，‘722惨案’发生时上海药物代谢研究中心未受影响。” 钟大放介绍道。钟大放认为，药物代谢研究实验室想要符合国际标准，一方面靠自律，另一方面也要靠国家的监督和检查。符合国际标准难度并不大，当国家标准达到一定程度，对于科研机构和正规的 CRO企业的实验室来说，只要按照国家标准执行就都能达到。“可以认为，2015年以后，中国生物分析实验基本都能符合国际标准。”钟大放讲到。 大分子药物生物分析 试剂严重依赖进口我国的生物药产业在近十年的时间里迅速发展起来，钟大放团队在抗体药物方面也开展了多项药动学试验。“生物大分子药物的生物分析和药物代谢研究的指导原则与小分子药物基本没有区别，但在分析技术、代谢研究及给药指导方面，大分子药物的分析存在一定的特殊性。”钟大放介绍了大分子药物与小分子生物分析研究的不同。小分子药生物分析常用技术为液质联用技术，属于物理化学方法；生物药物因分子量较大，色谱分析不能直接出峰，液质联用技术在大分子药物的生物分析时不再直接适用，通常采用酶联免疫分析，属于生物化学方法。大分子药物体内分布的特点是，受分子量限制，无法跨膜，血药浓度比小分子药物浓度高2-3个数量级。“无论采用何种方法，从法规的角度都要求具有一定的分析精密度和准确度。”钟大放强调。在药物临床应用方面，大分子药物的半衰期较长，给药周期通常较长，且以注射为主。在分析技术方面，钟大放介绍说：“近年来，基于质谱平台的大分子药物生物分析在西方国家已经比较普及，国内也逐渐发展起来。大分子药物进行质谱分析前，需用特异性内切酶进行样品前处理，形成几百个不同的肽段，从中选择具有代表性的肽段，与血浆蛋白酶切生成的肽段区别开，再进行质谱分析，以此来代表抗体药物浓度。” 钟大放认为，对于中国而言，大分子药物质谱分析方法具有特殊的优点：不受生物试剂进口限制。“酶联免疫分析方法需要使用生物试剂，而目前生物试剂严重依赖进口，具有一定的垄断性。中国进口抗体试剂比国际价格高出几倍，属于‘卡脖子’环节，一旦爆发贸易战，将直接影响药物的生物分析环节。但质谱仪器价格不比国际价格高，且目前不存在贸易战的威胁。”他解释道。后记：与钟大放对话，能够感觉到他是一位能够沉得下心来做科研的专家。无论政策如何、环境如何，他始终坚持对数据真实性的高要求。同时，他十分关心中国药物代谢动力学研究的整体发展，期望通过组织会议等方式更好的促进我国药物代谢研究的发展进步。明年，钟大放迎来退休之年，问及退休后的生活，他坦言还没有想好，我猜，大概他还是会继续进行药物代谢研究的事业吧。钟大放个人及团队成就：钟大放除担任中科院上海药物所研究员、博士生导师、研究组长外，还兼任上海药物代谢研究中心主任、中国药典委员会委员、中国药理学会代谢专业委员会副主任、中国药学会医药生物分析专业委员会主任委员等。钟大放用几个数字总结了他和团队所取得的工作成果：50/100，300/200/20。人才培养方面，钟大放一共带过50位博士生和近100位硕士研究生，目前所带硕士研究生均已毕业，唯一一位在读博士研究生作为关门弟子也将于明年毕业。钟大放的很多学生仍在科研单位或制药企业继续深耕药物代谢研究。科学研究方面，钟大放团队完成了几百个新药研发当中的代谢和药动学实验项目。据统计，临床前实验共约300项，其中200项进入临床试验阶段，有20个1.1类新药在中国批准上市。钟大放在中国制定生物分析和药物代谢法规性指导原则方面也发挥了关键的作用。2015年版《中国药典》中首次引入《生物样品定量分析方法验证指导原则》正是由他起草的，该指导原则主要参考了欧盟的相关标准，2020年版《中国药典》中，该部分未作任何修改。此外，钟大放作为顾问专家多次参与讨论了国家药品审评中心制定的指导原则，包括临床前药代动力学试验指导原则、临床药代动力学试验指导原则和药物相互作用试验指导原则等。 关于上海药物代谢研究中心钟大放原在沈阳药科大学任教，2005年，应中国科学院上海药物研究所要发展药物代谢研究所需，钟大放来到上海。这一年，钟大放团队用800万元的项目投入购买了三台质谱仪，并在接下来的两年里一边做课题一边建设平台。2007年，上海药物代谢研究中心正式成立。上海药物代谢研究中心是上海市科委主管的研发公共服务平台，在进行药物代谢基础研究的同时，也向制药企业提供科研服务，助推新药研发上市。如今，很多大型制药企业更愿意与上海药物代谢研究中心合作，据钟大放介绍，不同于CRO公司的以盈利为主，上海药物代谢研究中心更侧重于基础研究和能力建设，对于项目研究更加深入。