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[align=center][b][img=,600,336]https://ng1.17img.cn/bbsfiles/images/2019/09/201909121439522763_1873_932_3.jpg!w690x387.jpg[/img][/b][/align][b]质量研究与质量标准质量研究[/b]🔥 原料药的质量研究合成多肽原料药的质量研究除参考一般化学药物的研究思路进行常规项目的研究外，还应根据合成多肽的结构特征、制备工艺特点和生物学特点等进行针对性的研究，研究项目一般包括：外观性状、理化常数、鉴别、氨基酸组成分析、水分、反离子含量、纯度、有机溶剂和反应试剂残留量、生物学安全性检查、含量和/或活性效价测定等。检测方法研究和验证的基本思路和要求与已颁布的相关技术指导原则相一致。对于合成多肽药物，除常规项目外，理化常数一般需要关注其比旋度、等电点（pI）、溶解性（主要为水和缓冲液中）等。一般而言，多肽药物的常规检查项目与其它化学药物相同。此外，与多肽药物的结构及合成特点相关的一些检查项目，例如氨基酸组成分析、反离子（例如三氟醋酸或醋酸根）含量、反应试剂残留量（例如从树脂上裂解多肽使用了氢氟酸，需要检查氟化物残留量）等，则需要在原料药质量研究中予以重视。相关肽检查（或称有关物质检查）是反映多肽化学纯度的重要指标之一，根据多肽的理化性质、分子大小，可选择合适的色谱、电泳等方法进行。短肽可参考一般化学药品有关物质检查的研究思路选用适宜的方法；长肽的有关物质检查方法除常见的RP-HPLC外，还可考虑使用高效离子交换色谱（HPIEC）、毛细管电泳技术等，非解离条件下的高效分子排阻色谱（HPSEC）、聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）以及激光散射粒度测定等技术可用于聚合体/低聚体的检查。有关物质检查的方法学验证应能证明所采用的方法可以有效分离目标多肽与工艺杂质（例如缺失肽等）、降解产物（例如二硫键交换或氧化产物等）、聚合物等。一般应考察两种以上不同原理的方法，高效液相色谱法至少应包括一种梯度洗脱方法，并采用多肽粗品和强制降解试验等对方法的专属性等进行考察、对比，此外还应注意研究多波长检测的结果并选择合适的检测波长等。合成多肽因结构特征不同于通常的小分子化学药品，纯度检查有时难以从根本上有效控制产品安全性，需要进行必要的生物学安全性检查（如过敏试验、降压物质、升压物质、异常毒性等）以全面控制产品质量、保证安全性。此外，根据产品具体情况，对于长肽，有时尚需进行免疫原性或抗原活性等生物特性的研究。含量测定是评价多肽质量的重要指标之一，理化方法测定其含量时称为“含量测定”，生物学方法或酶化学方法测定其效价时称为“效价测定”。对于短肽，理化方法测得的含量可以反映其有效程度时，首选简单、通用的含量测定方法；对于具有一定空间结构才能发挥其活性的多肽，需进行生物学方法或酶化学方法测定药物活性（效价）的研究，包括含量与活性的关系、相应的方法学验证等。🔥 制剂的质量研究合成多肽制剂的质量研究基本思路和要求可参照《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》等相关内容，根据合成多肽的具体特点，在原料药质量研究的基础上，结合剂型特点、处方工艺以及临床使用特点，重点研究所用辅料和制剂工艺对产品质量的影响、制剂辅料和制剂产生的降解产物对检测方法的影响以及与剂型相关的质量要素。研究项目一般亦应包括性状、鉴别、检查（安全性、均一性、纯度要求与有效性指标等）、含量或效价测定等几个方面。[b]质量标准[/b]合成多肽药物质量标准的制订原则、要求与《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》是一致的。即，在系统的质量控制研究基础上，充分考虑药品安全、有效、质量可控的要求，以及生产、流通和使用等环节的影响，确定能够揭示、控制药物内在品质的检测项目、分析方法和限度要求，如原料药质量标准应包括氨基酸组成、等电点、中长肽的肽图等。合理可行的质量标准应能有效控制产品质量以保证临床用药的安全性和有效性，并有效地控制药品批间质量的一致性。相关质控项目的限度确定也应参考相关的指导原则，例如对于有关物质检查限度的确定可以参考《化学药物杂质研究的技术指导原则》、仿制品种同时还可参考《化学药品仿制研究技术指导原则》等的原则性要求，并结合产品本身的特性及临床使用情况，视具体情况而定。随着药物研发进程的深入，研究数据积累的不断丰富、方法学研究的完善和药物研究技术的不断发展，质量标准在不同研究阶段需要不断修订和完善。[b]稳定性研究[/b]合成多肽药物稳定性研究的基本原则应遵循《化学药物稳定性研究技术指导原则》的一般性要求。与一般化学药物相比，多肽药物的稳定性较差。引起多肽药物不稳定的原因主要有水解、氧化、外消旋化、二硫键的断裂及重排、β消除、凝聚、沉淀、吸附等。当多肽处于溶液中或高湿下保存时，其降解或聚合的速度会比干燥条件下大为增加。因此，稳定性研究应根据多肽药物稳定性的特点合理选择试验条件、考察项目。加速试验和长期留样试验的试验条件应依据药物对温度、湿度和光照等条件的敏感程度的考察（影响因素试验）基础上选择；考察项目除常规项目（例如原料药的比旋度、有关物质和含量等）外，根据具体情况，可能还需要考察其生物活性的变化。与其他化学药物不同，多肽药物可能具有一定程度的表面活性，有与直接接触药品的包装材料和容器发生吸附等相互作用的可能，从而引起制剂效价、生物活性下降。例如有些多肽分子能够与玻璃表面的硅醇基发生相互作用。因此，在包装材料的选择方面需注意其与多肽药物相互作用的研究，有些情况下可选择特殊处理后的包装容器，如表面经硅烷化处理的容器等。[b]名词解释非天然氨基酸：[/b][color=#717070]除自然界生物体中存在的氨基酸外，其它由人工合成制备的氨基酸。[/color][b]反离子：[/b][color=#717070]和多肽形成离子对的带有相反电荷的离子。[/color][b][b][/b][/b]参考文献1.Guidance for Industry for the Submission ofChemistry，Manufacturing，and Controls Information for Synthetic Peptide Substances，FDA，1994。2.合成多肽专题研讨会会议纪要，药品审评中心，2001。3.多肽药物分析方法研究进展，叶晓霞，俞雄，中国医药工业杂志，2003，34（7）。[b]著 者《合成多肽药物药学研究技术指导原则》课题研究组。[/b]
本人有个药物杂质，是头孢类抗生素，想找人看看能不能合成，不知道那个公司或者个人可以合作，谁有信息请站短
制药企业药物合成研发人员，与CRO（医药研发外包）合成人员的不同：CRO合成人员一般是medichem和process。medichem合成人员认为最自豪，最自鸣得意的就是， 就是我一年做了多少化学反应，做了多少新的物质。而往往很多反应，只要反应，有他要的东西，不考虑如何优化，如何提纯处理，就直接送制备色谱了，得到他要的产物，鉴定合成，工作就完成了。process合成人员的工作应该是药物发现过程中的化学研究阶段，将工艺放大生产出1kg级别，10kg级别规模的目标化合物，用于满足临床前研究、剂型、初步临床的需求。一个合格的制药企业药物合成研发人员的工作主要是药物仿制或者药物发现过程中的化学研究的第三个阶段：合成路线的确定、优化、验证，含量测定以及质量标准的制定等，相比较CRO合成人员的合成工作来说要相对复杂繁琐。这就要求合成研发工作者在必须掌握药物合成发面的专业知识外，还要熟知药物分析专业知识和注册申报药政法规知识。再者合成研发工作者的合成研发工作一切都是以药物申报规范为准绳：1：在考虑工业化生产的条件下，打通工艺。工业化生产，这个条件就限制了很多实验室的技术。例如：要得到比较纯的物质，在这个条件下，就必须放弃柱层析，制备液相制备等等。只能从工艺上，后处理来想办法。2：在打通工艺的基础上，完成工艺参数的优化。这部分研究包括：（1）在不产生杂质的条件下尽量合并反应步骤。（2）在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。（3）尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。（4）尽量避免采用价格昂贵的原辅料，避免高污染的工艺。（5）尽量对原辅料回收套用。（6）对温度、压力、反应时间及其他参数优化。3：杂质研究。在药物合成工作中，杂质研究是重中之重，也是最难的。因为人用药物的安全性和杂质的种类和限度是有很大的关联性的。杂质研究一般包括以下方面：（1）杂质的鉴定、分离和制备。（2）杂质的关联性研究（原料带入、副产物、中间体等等）。（3）杂质的消除和避免（4）杂质限度的确定4：晶型研究。对于晶型研究也是一个难点。从事药物研发的人都知道，不同的晶型API药物的释放度和吸收都是都很大差别的。原研厂家往往都是在工艺专利快到期的情况下，推出晶型专利，晶型专利相当于化合物专利。对于工艺专利来说还比较好绕开，最难的就是如何避开原研厂家的晶型专利。
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