药品研发

过去两年，由于受到重要药品专利到期和富裕国家市场增长放缓的困扰，全球制药业一直在快速地裁员。 　　被裁减的岗位包括销售代表和后台办公室人员，但也包括药品开发(制药业的命脉)这个曾经不受影响的岗位。 　　然而，在这种有些阴郁的背景下，上海成功地巩固了自身作为制药业最重要研发中心之一的地位。 　　包括诺华制药(Novartis)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、辉瑞(Pfizer)和阿斯利康(AstraZeneca)在内的许多一流制药公司，在上海设立了新的研究机构，其中一些公司已在寻求扩大研发机构。 　　去年11月，瑞士诺华制药集团表示，计划在其上海实验室投资10亿美元，并在5年内雇佣1000名员工。上海将与布鲁塞尔和波士顿一起，成为该公司在全球的三大研发支柱。 　　随着有关企业研发转向中国的宣传，和过分夸大的中国真正创新数据，上海制药研究中心的迅速崛起，有力证明了这座城市的确能够建造一个真正的企业研究基地。 　　上海是如何在整个制药业陷入困境的时候实现蓬勃发展的呢? 　　主要的优势是市场和大量的有才华的科学家。 　　在经合组织(OECD)国家医疗市场日渐萎缩，制药业努力根据美国医疗改革的影响进行调整的同时，新兴市场却在蓬勃发展——尤以中国为最。 　　咨询公司IMS认为，今年中国的销售将增长17%。 　　大多数公司是基于如下假设：中国将在5年内成为制药业三大市场之一，另外两个是美国和日本。 　　尽管业内高管表示，研发所在地和该国的销售情况之间没有直接联系，但在重要市场设立实验室，有许多微妙的优势——从取悦监管机构，到与医生和科学家这些业内佼佼者建立关系。 　　阿斯利康表示，上海研发机构主要的重点是更多地了解中国的病人和医疗需求。 　　7年前，当推出肺癌药品易瑞沙(Iressa)的时候，阿斯利康很快发现，与西方患者相比，不吸烟的亚洲女性对药品的反应要强烈得多。该药靶向定位的一个基因，似乎在亚洲妇女身上突变的频率要大得多，这让治疗更为有效。 　　阿斯利康上海实验室最初的重点，一直是更多地了解这些差异——起初在癌症治疗，目前是在呼吸疾病治疗方面。 　　阿斯利康上海研究机构负责人张小林表示：“易瑞沙将不是个例。这种情况将不断出现，因此我们在这里研究本地区患者之间的差异。” 　　“所有这一切，将对药品开发和个性化药品的前景产生深远影响。” 　　促使制药公司在上海设立实验室的另一个因素，是大批聪明的年轻华人科学家，相对而言，对他们的开发并不充分。 　　诺华制药表示，上述因素是其决定大举扩张上海研究部门的主要原因。6年前，该公司将研发总部从巴塞尔转移到马萨诸塞州的剑桥。 　　诺华制药董事长魏思乐(Daniel Vasella)表示，美国的经历“告诉我们，你必须去人才所在的地区，而不是让人才来你这里”。 　　本地人才池的差距在于，尽管有许多优秀的科学家，但很少有人拥有丰富的药品开发经验——这一领域在中国仍处于起步阶段。 　　这意味着，要获得领先地位，跨国公司就需要从美国和欧洲实验室招募大量的海外华人——这在很大程度上抵消了在中国开展研发所带来的成本优势。 　　当其它地区的制药业陷入困境之际，中国并不缺乏希望回国的海外华人科学家。 　　阿斯利康的张小林表示，起初，吸引有才华的研究人员回国非常困难，但现在没有任何问题。 　　由于设立了许多药品研究中心，上海也云集了足够多的设备及化学品供应商——这对于药品研究至关重要。 　　不过，也存在着一些障碍。制药公司在运输生物样品上遭遇了相当大的困难，同时早期临床试验的监管环境也极其复杂。

药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一，药品标准物质也是质量标准和质量研究中不可分割的一部分，是药品质量标准的物质基础。药品标准物质在新药研究中与产品定性、杂质控制及量值溯源密切相关，标准物质的运用贯穿于质量研究与质量标准的制订工作中。一、概述标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”。但在新药研究中，普遍存在对照品（标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。二、对照品来源1、所用对照品（标准品）中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。2、申报临床研究时，如中检所尚无供应，为不影响注册进度，可先期与中检所接洽制备和标定，申报时提供标定报告、标签（应标明效价或含量、批号、使用效期）和使用说明书；也可与省所合作标定，申报时提供标准品或对照品研究资料，“说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”；标定有困难时，可使用国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），进行标准制订和其他基础性研究，但应提供其标签（应标明其含量）和使用说明书，能保证其量值溯源性；也可使用国外试剂公司（如sigma公司等）提供的对照品（标准品），但应提供试剂公司该批对照品（标准品）的检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据），如为高纯度试剂，提供了国外试剂公司检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据）时，也可使用，并应能保证其量值溯源性，但申请人应及时与中检所接洽对照品（标准品）的标定事宜，临床研究期间完成此工作。3、直接申报生产品种，如中检所尚无供应，可参照2中要求进行，并提供相应研究资料，但申请人在标准试行期间应与中检所接洽并完成的标定事宜。三、对照品（标准品）标定的技术要求1、创新药物应说明对照品（标准品）原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱），提供标定方法的研究和验证资料（如与原料药质量研究项下相同，可不再提供）、含量测定数据及经统计分析得到的对照品（标准品）含量结果，并说明进行临床前药学研究、药理毒理学研究所用样品的含量是否用该批对照品（标准品）确定或可用该批对照品（标准品）进行量值溯源。纯度测定方法应选用色谱法，并采用两种以上不同分离机理或不同色谱条件并经验证的色谱方法相互验证比较，同时采用二极管阵列检测器或其它适宜方法检测HPLC法的色谱峰纯度，而后根据测定结果经统计分析确定对照品（标准品）原料的纯度。对于组份单一、纯度较高的药物，对照品（标准品）标定方法宜首选可进行等当量换算、精密度高、操作简便快速的容量法。可根据药物分子中所具有的官能团及其化学性质，选用不同的容量分析方法，但应符合如下条件：（1）反应按一个方向进行完全；（2）反应迅速，必要时可通过加热或加入催化剂等方法提高反应速度；（3）共存物不得干扰主药反应，或能用适当方法消除；（4）确定等当点的方法要简单、灵敏；（5）标化滴定液所用基准物质易得，并符合纯度高、组成恒定且与化学式符合、性质稳定（标定时不发生副反应）等要求。标定方法的选择要关注如下事项：（1）供试品的取用量应满足滴定精度的要求（消耗滴定液约20ml）；（2）滴定终点的判断要明确，提供滴定曲线。如选用指示剂法，应考虑其变色敏锐，并用电位法校准其终点颜色；（3）为排除因加入其它试剂而混入杂质对测定结果的影响，或便于剩余滴定法的计算，可采用“将滴定的结果用空白试验校正”的办法；（4）要给出滴定度（采用四位有效数字）的推导过程。标定结果要根据3个以上实验室各不少于15组测定结果经统计分析，去除离群值和可疑值后的结果，并报告可信限。如该药物没有可进行等当量换算并符合要求的容量法时，可采用反复纯化的原料，色谱法确定纯度后扣除有关物质、炽灼残渣、水分和挥发溶剂等后的理论含量确定为标准品含量，以此为基准进行对照品（标准品）的换代和量值传递。用于抗生素微生物检定法的第一代基准标准品可参照上述方法标定，如为多组份抗生素，其组份比例应与拟上市产品组份比例一致或接近，或以其中某一组份纯品为基准标准品，但要注意标准品换代时量值传递的恒定。仅用于鉴别定性的化学对照品，注重其结构确证的研究资料，纯度和含量的要求一般可适当降低。杂质对照品，用作限度要求时，应提供其来源（合成路线）、结构确证的研究资料，应具备较高的纯度和含量，并提供纯度和含量的的测定结果，提供质量控制标准。2、其他类别药物用于抗生素微生物检定法的标准品须用上市国的国家标准品或原发厂的工作标准品为基准标准品进行标定。标定时采用的原料药应符合相应要求，并提供原料的制备路线、精制方法、质检报告，提供理化常数和纯度的测定数据及分析结果（包括相关图谱）。标定须用现行版中国药典附录收载的“抗生素微生物检定法”－三剂量法，并提供详细的方法学研究，包括检定菌和培养基的选择、剂量和剂距选择、缓冲液选择（如与质量研究项下相同，可不再提供）。每次标定结果均应照“生物检定统计法－量反应平行线测定法（3.3）”法进行可靠性测验及效价计算。对照品是质量标准的重要组成部分，从日常工作中发现，研发单位在对照品的制备、研究、标定、使用及保存过程中，仍存在部分问题。作为对照品，其研究工作的质量以及质量标准的高低直接影响新药研究的质量，对其提出技术要求是为了保证药品的质量控制与新药研究的结果准确有效，需重视起来。

p 　　除了药品企业以外，药物研发机构和科研人员也可以申请并取得药品批准文号。14日，北京市食品药品监督管理局正式向社会公布，药品上市许可持有人制度试点工作启动。 /p p 　　药品上市许可持有人制度是当今国际社会普遍实行的药品管理制度。新制度允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，与生产企业相分离。研发人员既可以减少生产条件设施的投入，又可获得更多的回报，从而给科技创新注入活力。药品上市许可持有人可以自己设立企业生产药品，也可以委托其他药品企业生产。药品上市许可持有人以自己的名义将产品推向市场，并承担相应的法律责任。 /p p 　　2015年11月4日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议通过，授权国务院在北京、天津、河北等十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点。试点期限是3年。14日，北京市食品药品监督管理局公布的《关于落实食品药品监管总局支持中关村食品药品监管及产业发展若干政策事项批复的实施意见》中提出，研究制定《北京市试点药品上市许可持有人制度的实施方案》，鼓励中关村企业参与药品上市许可持有人制度试点工作，优先安排先行先试。 /p p 　　北京大专院校、科研院所众多，聚集了全国乃至全球高素质科研人才，但因产业发展空间所限，一定程度上影响了成果转化。新制度将进一步促进创新药从研究方案设计、开展研究到最终成果的转化，使北京生物医药创新研究形成完整链条。新制度可在一定程度上缓解目前“捆绑”管理模式下出现的问题，优化资源配置，从源头上抑制低水平重复建设，并促进医药产业升级改造。 /p p br/ /p