生物器件

中国科学院生物物理研究所脑成像团队面向脑磁图等生物磁探测需求，完成了新型脑磁图工程化和产业转化的关键部件——国产化零场原子磁力计的研制。经第三方检测，灵敏度、带宽等主要性能指标达到国际先进水平；对脑磁图成像特别重要的磁敏感轴正交性，信号稳定性等指标达到国际领先水平。同时，该部件通过生物物理所转化企业实现标准化批量生产。脑磁图是兼具高时空分辨率的无创脑功能成像技术。生物物理所脑成像团队于2018年完成国内首台多通道原子磁力计脑磁图原型机，摆脱了对液氦的依赖，是高性能、可穿戴、低成本的新一代脑功能成像技术。脑磁图核心器件研发及量产获进展

为什么尽管年度体检结果正常，仍被诊断出患有重大疾病？为什么孕妇在产检中一切正常，仍发生宫内缺氧等疾病导致胎儿死亡？为什么手术后的患者虽然检查结果正常，仍发生感染，造成不可逆的病理损伤甚至死亡？面对这些情况，是否有更有效的方法来提早并准确地检测关键生理指标，以实现对重大疾病的早期精准筛查，从而减少患者的痛苦、身体损害和死亡风险？以妊娠期疾病为例，全球数据显示每年有超过 2000 万例高风险妊娠和大约 260 万例胎儿死亡。其中，宫内缺氧的比例分别高达 38.5%。这些疾病往往可以通过分析羊水中的生化物质异常来提前发现。若能实现对妊娠期羊水中生化物质的实时检测，就有可能在疾病早期进行干预，从而有效保障母婴安全。然而，据了解目前没有能够实时检测羊水生化信息的方法。超声波检测（B 超）主要用于成像诊断，不能直接提供生化物质的相关信息。通过羊膜穿刺术获得的生化数据存在明显的时间滞后，并且频繁进行羊膜穿刺术可能导致羊膜破裂，增加流产风险。实现生化信息的实时检测和疾病的早期诊断，面临一个关键难题是：如何构建与生物组织相匹配的植入式传感器？传感器与生物组织的不匹配：一方面导致植入后对生物组织造成严重创伤；另一方面器件-组织的界面不稳定，也降低了传感器的灵敏度和稳定性，使器件记录的信号退化，器件失效，无法实现对生理信号精准、实时和长期稳定的检测[1-2]。针对这一难题，南京大学张晔教授和团队通过模仿细胞外基质，设计制备生物界面高度匹配的高分子凝胶涂层，创建了一种界面稳定性高的高分子纤维传感器，它能够实现对体内生化物质的实时且准确的检测（图 1）[3]。这种高分子传感器在植入后能与羊膜组织快速粘附，促进羊膜再生，并实现均匀的应力分布，维持羊水环境的稳定。（来源：Adv. Mater. 2024, 36, 2307726）高分子传感器能够将检测到的生化信号转化为电信号，无线传输至终端设备，实现对生化物质的持续且实时检测。在急性缺氧等紧急情况下，该传感器能迅速识别乳酸等关键生理指标的异常变化，并发出早期预警信号，以便及时治疗。这一早期检测预警系统显著提高了胎鼠的存活率，达到 95%，接近于未受疾病影响的胎鼠存活率。相比之下，在没有传感器预警的情况下，在缺氧发生 1 小时后，胎鼠的存活率仅为 13.3%，且会造成存活幼鼠脑部神经元活性的显著下降和大脑发育的不可逆损伤。因此，该高分子传感器在改善胎儿存活率和发育质量方面具有重要的价值。生物匹配的高分子传感器还可以与医用外科导管集成[4]。医用外科导管在医学领域具有广泛应用，通常用于药物输送和术后引流。然而，导管-组织界面处引发的感染是一个常见问题，这可能导致不可逆的病理损伤、认知行为异常，甚至增加死亡风险，局部温度升高为发生感染的显著特征。为应对这一挑战，课题组设计并构建了一种能够实时感应温度的高分子水凝胶涂层，这种涂层被原位涂覆在医用外科导管的表面，能够有效检测颅脑、腹腔和尿道等多个植入部位的感染状况（图 2）。该水凝胶涂层具有高达 2.90%℃–1 的电阻温度系数，在可植入温度感应设备中表现出领先的传感性能。在脑部感染疾病模型的中，该传感器能够实时准确地检测到异常的局部温度变化，并及时进行感染的干预治疗。这大大提高了个体的存活率，即从 60% 提升至 90%。未来，这种水凝胶传感涂层还有潜力扩展集成多种生理信号的检测功能，这对于个性化的预防和诊断等临床应用将具有重要意义。（来源：Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2310260）在发展植入式电子器件的过程中，另一个关键挑战是如何构建满足特定应用需求的能源供给系统，即电池。电池是植入式电子器件的“心脏”，它为器件提供必要的能源，确保传感等功能的正常运行。这些电池需要满足若干关键要求，包括优良的生物安全性、高能量密度、稳定的输出电压、小尺寸以及高集成度。然而，现有的商用植入式电池面临诸多限制。它们通常使用具有毒性的有机电解液，这增加了安全风险。同时，为了防止泄漏，这些电池需要严格的封装，导致它们呈现出刚性的形态，其力学性能与软组织不匹配。此外，这些电池的能量密度较低，体积较大，难以有效满足植入式电子器件的应用要求。为了解决这一核心难题，该课题组研发了一系列与生物环境高度匹配的可植入高分子化学电池[5-10]。这些电池经过精心设计，不仅在力学性能上与软组织高度兼容，而且在生物体内的多个部位都能稳定运行。其最大的亮点是能量密度极高，达到了 2517WhL–1，是目前植入式电池的最高记录[9]。电池的体积可以做到极小，仅为 0.015mm3。即使在放大 400 倍的情况下，性能仍能基本保持不变。此外，可以与生物组织之间能形成良好的界面接触，有效降低异物反应，展现出优异的生物相容性。这些特点使得高分子化学电池在植入式医疗设备领域具有重要的应用价值，尤其是在满足小型化、高效能和生物兼容性方面的严苛要求上。图 | 3. 集成了电池的神经导管促进受损神经的再生。（来源：Adv. Mater. 2023, 35, 2302997）得益于电池在高能量密度和生物安全性方面的显著优势，它可以与各种医疗器件实现高度集成。例如，这种体积小巧、重量轻的电池可以与聚丙烯酰胺水凝胶应变传感器结合使用，直接贴附在胃表面，检测胃的蠕动活动。这种集成方案有效排除了导线可能引起的感染和导线断裂导致的设备故障风险。此外，这种电池还可以集成在神经导管上，从而在促进神经修复和再生方面发挥重要作用（图 3）。长截段外周神经损伤的修复是临床上的一大挑战，传统的自体神经移植方法虽然有效，但来源有限，且患者需要承受二次手术的风险。该团队的高分子化学电池能够紧密包裹受损的柔软神经[10]，在神经导管中提供原位精准的电刺激，从而促进雪旺细胞的增殖和神经生长因子的表达，实现了长段受损外周神经的修复再生。治疗效果可与自体神经移植的“金标准”相当，同时避免了自体神经移植所带来的风险。图 | 张晔（来源：张晔）另据悉，张晔的研究兴趣源自于亲身经历亲人的疾病。在面对患者的痛苦的时候，她深切体会到精准检测诊断和高效治疗的重要性。因此，她和团队想把最好的材料、器件和技术应用在临床。未来，其将继续致力于高分子生物器件的研发工作。目前，课题组的研究重点之一是高分子传感器，它能够实时准确地检测生理信号，实现重大疾病的早期检测和预警，从而提高患者的存活率和生活质量。另一方面，他们开发的高分子电池不仅能有效为生物医疗器件供电，还有潜力用于治疗周围神经损伤，还可能应用于其他神经疾病，如癫痫等。总之，他们希望通过这些创新研究能为现代医学贡献新的技术手段，产生积极的临床影响，并能显著提升患者的生活质量。

p 　　清华大学航天航空学院柔性电子技术研究中心冯雪课题组在《科学进展》(Science Advances)期刊上发表了题为《用于无创血糖监测的电化学双通道类皮肤生物传感系统》(“Skin-like biosensor system via electrochemical channels for noninvasive blood glucose monitoring”)的研究成果，在人体皮肤表面实现医学意义上的无创血糖测量，并具有医疗级精度。该成果利用类皮肤柔性传感技术建立了新的无创血糖测量医学方法，为解决无创血糖动态连续监测提供了一条新途径，为全球数以亿计的糖尿病患者的治疗与慢性疾病的管理带来了福音。 /p p 　　该成果相关内容已经被《科学进展》媒体团队(Science Advances Press Package Team)推荐给《纽约时报》《华尔街日报》《经济学人》等国际知名媒体。12月21日，国际电气与电子工程师协会(IEEE)的旗舰出版物《科技纵览》(IEEE Spectrum)对该论文率先进行了专题报道，来自普渡大学和少年糖尿病研究基金会 (JDRF)糖尿病研究基金会的研究人员给予高度评价。 /p p 　　糖尿病已经成为威胁现代人健康和生命的重大慢性疾病。2015年全球共有超过4亿糖尿病患者，中国糖尿病患者人数超1亿，位居全球首位。通过“扎手指”取血测量血糖的方法具有疼痛感，影响糖尿病病人的生活质量和自我监测长期依从性，目前的无创连续血糖监测方法仍无法直接测量血液中葡萄糖，在准确性、便利性以及完全无创性等关键问题上仍未突破。 /p p img title=" 001.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/a1cf47d4-6923-4ee7-9257-171790c50de0.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 基于电化学双通道的无创血糖测量方法示意图和实验图 /strong /p p 　　冯雪课题组发展了基于力学-化学耦合原理的电化学双通道无创血糖测量方法，利用可以与人体自然共型贴附的柔性电子器件，对皮肤表面施加不会引起皮肤不良反应的电场，通过离子导入的方式改变组织液渗透压，调控血液与组织液渗透和重吸收平衡关系，驱使血管中的葡萄糖按照设计路径主动、定向地渗流到皮肤表面，继而通过只有3.8微米厚的超薄柔性生物传感器件进行高精度测量。 /p p 　　为了实现皮肤表面的微量葡萄糖的精准测量，冯雪课题组结合多年的可延展柔性电子器件研究经验，基于力学原理在1.2微米厚的薄膜上制备了具有四层功能层的类皮肤生物传感器。通过制备器件表面微结构实现了纳米级厚度的电子介体电化学沉积，利用基于液体表面张力和蒸发毛细力的仿生液滴转印方法，将多层超薄生物传感器从制备基底上无损地剥离下来，实现整体厚度只有3.8微米的类皮肤柔性生物传感器的制备。该传感器具有130.4μA/mM的葡萄糖测量灵敏度和对葡萄糖的高度选择性，重复测量误差& lt 1%。 /p p style=" text-align: center " img title=" 002.jpg" src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201712/insimg/2c7570b5-a4c6-4bb5-a447-fea09a7cede5.jpg" / /p p style=" text-align: center " strong 类皮肤生物传感器及结构示意图 /strong /p p 　　临床实验表明，基于该电化学双通道无创测量原理与类皮肤生物传感器的无创血糖测量系统，其对人体血糖浓度测量的结果与血糖仪及金标准静脉血血糖浓度测量结果的相关度达到0.9以上，达到了医疗级监测和诊断的标准，具有巨大应用潜力。 /p p 　　另外，冯雪课题组关于超薄柔性类皮肤生物传感器设计、制备和测试方法的研究成果在微电子国际顶级会议国际电子器件会议 (IEDM 2017)上发表并做邀请报告。国际电子器件会议在国际微电子领域具有权威的学术地位和广泛的影响力，主要报道国际微电子器件领域的最新研究进展，是著名高校、研发机构和行业领军企业报告其最新研究成果和技术突破的主要平台。 /p p 　　清华大学航院、柔性电子技术研究中心博士生陈毅豪为文章第一作者，冯雪教授是论文通讯作者，参与该工作的还有中国人民解放军空军总医院王新宴团队。该研究工作得到了科技部973计划项目、国家自然科学基金项目的资助。 /p p 　　论文题目： /p p 　　Skin-like biosensor system via electrochemical channels for noninvasive blood glucose monitoring /p p a href=" http://advances.sciencemag.org/content/3/12/e1701629.full" /a & nbsp /p