质量一致性

这几年我国的经济保持持续增长的良好态势，给质量管理的发展带来难得的机遇，质量管理的春天到来了。如何顺应形势抓住机遇，加快质量管理水平的全面提升就尤为重要。我国虽然已经成为经济大国和贸易大国，但大多数企业的创新能力和产品质量稳定性都落后于欧、美、日、韩等国家。目前国际市场对产品技术水平、可靠性、环保、外观等指标的要求越来越高，同时价格战也越演越惨烈，中国的产品要在全球的商战中不断发展，产品质量是关键。其实我们要做一、二台世界水平的精晶没问题，但要保证产品台台可靠、台台精晶就难了，主要原因多是由于我们工作质量所造成的产品质量方面的低级问题。一致性问题突出，特别是制造过程的质量控制不到位，达不到要求，很多是因为产品一致性差所造成的，抓紧一些，控制严格些就会出好产品，反之就会出现不合格品，甚至是粗制滥造。一、现场质量管理是影响产品一致性的关键现场质量管理包括制造过程质量管理、生产过程质量管理等，是全面质量管理中一种重要的方法，它是从原材料投入到产品形成整个生产现场所进行的质量管理。由于生产现场是影响产品质量的4MIE(人、机器、材料、方法、环境)诸要素的集中点，是产品形成过程最直接的第一线质量管理，对产品的一致性影响最大、最直接，如果管理不好，一些低级的错误，都会导致致命的故障。因此，搞好现场质量管理是确保生产出稳定和高质量产品的关键，必须引起重视，其重要性主要有：1、是提高产品的符合性，确保产品一致性；2、是实现产品零缺陷的基本手段；3、是形成产品质量的第一道关，跳过了它，就会出现劣质产品；4、是以预防为主，最经济、稳定地保证工序质量的一种好方法；5、能促进全员参与、改善工作环境和提高员工素质；6、能提高效率和降低成本；7、是展示企业水平和良好形象的重要手段。二、如何做好现场质量管理现场质量管理以生产现场为对象，以对生产现场影响产品质量的有关因素和质量行为的控制和管理为核心，通过有效过程识别，明确流程，建立质量预防体系，建立质控点，制定严格的现场监督、检验和评价制度以及质量改进制度等，使整个生产过程中的工序质量处在严格的控制状态，从而确保生产现场能够稳定地生产出合格产品和优质产品。现场质量管理实施涉及人、机、料、法、环、测，是一项系统工程，人、机、料、法、环、测要达到预定的标准，过程才会稳定受控，产品一致性才会好。(一)做好过程识别和结果应用。只有清楚每道工序和每个岗位的要求及相互关系，现场质量管理才会有效，因此回答清楚过程方法的十三个问题，即：要弄清本工序顾客是谁?供方是谁?要输出/输入什么?对输出/输入的衡量标准是什么?子过程、资源、人的资格、方法、指标等的要求只有对自己所从事的过程一清二楚，明白过程只要有一点不受控或不稳定，输出(结果)就会不稳定和永远做不到一致性；不断寻找发现问题的机会并找到解决问题的方法；把过程识别的结果应用到流程、控制计划、岗位责任书、岗位作业指导书中去，才能起到有效作用。(二)建立质量预防体系。我们要建立起一套针对产品实现全过程的监控体系、监控指标，真正实现适时问题预警并及时处理闭环。1、要识别好控制项目、要求：按工序/工艺流程列出要控制的特性参数/预警项目、工艺参数、控制要求、控制项目；定出产品特殊特性明细表，过程特殊特性明细表；并制订控制计划，按控制计划制订作业指导文件(明确应用的统计技术、方法，需预警项目、预警级别)。最终形成按工艺流程顺序的预警项目明细表。2、要定义好变异/预警：确定各预警项目、特性参数的变异判定准则或预警基准条件并形成文件。定义出各特性参数/预警项目在什么情况下是变异/需预警。3、要明确反馈流程：制订质量预警逐级反馈责任表，明确出现变异/需质量预警时如何反馈、提交，限定时间、明确责任人。4、明确预警问题的处置和闭环：制订变异/预警的问题的处置和闭环管理办法，明确各环节的责任(分级处理反馈/提交、问题的处置和闭环)，处置不了的逐级提交。(三)管理好人、机、料、法、环、测各项工作。1、人员(操作者、作业人员)管理。(1)明确不同岗位人员能力需求，确保其能力是胜任的。(2)岗前培训(包含新员工与转岗员工)，要进行岗位应知应会、岗位技能及相关技术文件培训。对设备操作人员进行设备操作证培训，培训后经过理论考试；安全、设备、工艺、质量现场考试合格，取得设备操作证和上岗证，才具备岗位资格。(3)持证员工调换岗位(离岗3个月以上)后重新上岗，必须经过重新考试和审批，目的是控制随意安排岗位调换而产生质量问题。(4)操作证年审，每年组织一次由设备、质量、工艺人员组成的考核组对所有岗位生产者进行一次现场考试(考前针对每一个具体岗位出考试题)。全部通过继续正常上岗，否则必须经过培训、重新考试通过才能正常上岗。(5)质量意识培训，每年举行质量问题曝光及至少两次以上成功失败案例培训，并签订质量协议。(6)鼓励员工参与现场管理，以加强对过程控制和改进。2、设备管理。建立完善设备台帐和设备档案，并对关键设备进行标识，做好设备三级保养，设备点检，技术状态鉴定，设备精度周期检定，预检预修，设备大项修，特殊过程设备认可，设备故障统计分析等。3、物料管理(包括原材料、半成品、成品)。原辅材料或外购外协件进厂要检验合格；领料和入库时要检查外观质量和防护状态，弄清楚各种标识的含义并注意标识的保护和传递。上下工序物料要把关，互检外观和关键尺寸。做好产品防护，批次管理；检验和试验状态标识、可追溯性标识、流转标识要注意标识本身的区分，要不易混淆，不易脱落，相关人员必须确保能够识别标识，一些后续工序不易识别前面是否已经加工的一些工序应增加标识。4、作业方法管理。作业方法要明确，要提供正确、完整、统一和清晰的产品图样、设计文件、技术标准、工程规范、验收准则及特殊特性、DFMEA文件、设备操作维护保养规程等。技术工艺文件(临时)更改(换发)要闭环管理，强调更改传达到位没有?执行没有?相应的产品标识要求，相关的返工、返修，执行有什么问题，相关文件的处理，临时更改的截止、回收及回收后的检查等。5、工作环境管理。要创造满足生产需要的环境条件，并符合环境保护和职业健康安全的法律、法规的要求；作好安全生产、文明生产、定置管理、工艺卫生和现场管理。6、测量控制管理。(1)建立检测试设备管理制度，完善量检具点检卡，量检具周期检定、使用监督，量检具更新，测量系统分析。(2)落实两个“三检制”：自检、专检、互检；首检、巡检、完工检。(3)过程监视：对工序质量特性识别，工序质量检查；应用SPC、QAS等系统开展质量特性的统计分析。(4)全员监控：通过控制每一个过程特性来控制每一个产品质量特性，通过每一个产品质量特性的零问题来确保每一个零件的零缺陷，以每一个零件的零缺陷来确保每一台整机的零故障，制定《过程全员监控分工明细表》明确监控内容，监控频次，评价频次，责任人责任岗位。完善控制计划与三本台帐即工装台帐、设备台帐、质量台帐。(5)产品与过程确认。批产前要做产品与过程确认，包括产品全尺寸检验、可靠性试验、工艺验证、生产能力、工序能力、操作人员等确认。(6)过程评价与激励。建立质量指标控制体系，从产品技术经济指标到岗位责任制，从统计方法、考核内容到奖惩制度都必须体现落实质量管理要求，提高执行力的思想，充实现场质量责任制内容，细化质量指标，推行员工个人月度岗位质量评价制度，明确质量考核规定，实行员工即时激励，质量贡献(星级员工)奖励等措施。提高现场质量管理水平，确保产品一致性的工作任重道远，为将这一工作落到实处，会应用到很多方法，牵涉到整个产品实现过程。我们相信只要我们从最基本过程人手，将每一个细小过程的要求落到实处，系统管理，我们的产品一致性一定会更好。

[align=left][font=宋体][color=black]仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价， 就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。对已经批准上市的仿制药进行一致性评价，这是补历史的课。因为过去批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。历史上，美国、日本等国家也都经历了同样的过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。[/color][/font][/align][align=left][font=宋体][color=black]开展仿制药一致性评价，可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致 ，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。仿制药一致性评价在我国是补课，也是创新，做到与原研药质量疗效一致，离创制新药也就不远了 。[/color][/font][/align][align=left][font=宋体][color=black]自2016年3月我国正式启动仿制药一致性评价工作以来，截至2021年1月底，已有1973个品规通过一致性评价。越来越多的仿制药通过了一致性评价，加上“仿制药一致性评价”的LOGO，并纳入国家药品集中采购名单，降低了医疗费用，提升了药品质量，充分体现了医疗、医保、医药“三医联动”的成果。[/color][/font][/align][align=left][font=宋体][color=black]谱尼测试集团拥有UPLC-QTOF、UPLC、[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Yp][color=#3333ff]LC-MS[/color][/url]/MS、GC-MS/MS、GC、HPLC等众多精密设备，致力于仿制药一致性评价研究，同时携固定医疗战略伙伴竭诚为广大药企解决各类仿制药一致评价的需求。[/color][/font][/align]

这两年制药界里声音最亮的可能就是仿制药质量一致性评价了，从2014年01月29日CFDA发布《国家食品药品监督管理总局公开征求仿制药质量一致性评价有关指导原则等意见》起，仿制药质量一致性评价就开始被CFDA划重点了。 直到2015年11月18日CFDA又发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(2015年 第231号)，仿制药一致性评价终于被提上日程了，这个征求意见稿一出，令多少的企业和人惺惺相惜，不得而知，但毋庸置疑的是，肯定会砍掉很多企业，拉出“明确评价对象和时限”说明： "对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。　　对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。" 单就这两点，对制药企业就有足够的杀伤力。不管别人怎么看待这个 仿制药质量一致性评价，我个人是举双手赞成的，因为我觉得，这才是对老百姓负责的态度。一直以来，就有个疑问：为什么进口药效果那么好而国产同样的药品就不那么好了，借用CDE审评人员的观点来理解一下仿制药：[color=#333333] 仿制药（又称Generic Drug）是指与原研药（或称商品名药）在剂量、安全性和效力（strength）、质量、作用（performance）以及适应症（intended use）上相同的一种仿制品，又称通用名药、非专利药等。仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。[/color][color=#333333] 按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。[/color][color=#333333] 质量，最关键的元素，不管你怎么仿，但前提是保证质量可靠。怎么保证质量可靠，接下来CFDA给答案了：BE研究，即生物等效性评价研究，单这一项研究不知又要拖垮多少制药企业，BE研究是需要大量money的，不是开个反应釜那么回事。[/color][color=#333333] “合理选用研究方法。原则上企业应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。”虽然可以通过体外溶出试验的方法进行评价，但是并不是所有的仿制药都可以的，BCS分类，4类，对于一类和三类的，高溶高渗和高溶低渗的仿制药是可以豁免生物等效性研究的，但对于其他的药物还是得老老实实地进行BE研究。[/color][color=#333333] 对于通过[color=#333333]体外溶出度试验的方法进行评价的仿制药，仿制制剂和参比制剂的质量对比研究就尤为重要了，特别是溶出曲线相似性评价，举个例子，吃A药10分钟见效，但是吃仿A药30分钟还不见效，那仿药就有问题了，说明你吃了这个药并未很快崩解分布入血，如果病人是心脏病或者高血压的话，吃了这样的仿A药，很可能后果很严重。也许，这个例子那么点儿极端，但如此更能体现出质量一致性研究的重要性。[/color][/color][color=#333333][color=#333333] 总之，对于仿制药质量一致性评价，个人觉得每个制药人都应该去践行，制药人心中都要有杆秤，良心的天平。[/color][/color][color=#333333][/color]