生物类似药

国家食品药品监管总局（CFDA）积极研究并准备出台生物类似药（biosimilar，又译“生物类似物”）研究技术指导原则的消息在业内不胫而走。根据CFDA药化注册司的部署，药品审评中心承担了生物类似药研究技术指导原则的起草撰写工作，日前已启动了生物类似药研究技术指导原则制定专项工作。“中国药监审评部门着手生物类似药指导原则的调研和起草等相关工作，这是一个鼓舞人心的消息。指导原则的制定要从一开始就参考国际水准，考虑战略定位，具体实施则需要有循序渐进和全球合作的心态。”盛德国际律师事务所生物科学战略顾问、中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心研究员苏岭在接受本报采访时说。审批的挑战“在制定我国生物类似药的规范时，如何既可以让企业减少申报程序，节省研发、临床的时间和成本，同时又保证它与原研药的一致性，将是我国药监部门面临的一个挑战。”中国药学会理事长、中国工程院院士桑国卫在“生物类似药政策法规及技术指导原则高层研讨会”上指出。按照现行的审批机制，虽然生物类似药按照新药审批可以规避和原研制品在专利上的纠缠，但审批速度并未因此得到提升。目前，国内生物类似药没有明确的分类要求，没有公开的技术审评要求，申请人和审评机构对其技术要求没有统一的认识。信达生物制药质量部执行总监孙左宇博士说，生物类似药与创新药的审评在流程和时限上没有区别，没有时间优势、费用更贵的状态阻碍了我国生物类似药的发展。长春金赛药业药物研究院副院长王英武指出：“我国目前缺少专门针对生物类似药临床对比性试验的指导原则和申报途径，临床试验必须要与参比药品进行大规模的头对头比较，使得研发成本大幅提高，并延长了产品研发周期和申报速度。”标准如何制定美国药品研究和制造商协会主席罗伯特·J·胡金在接受本报记者采访时指出：“对于生物类似药，各个国家应该遵循一些普遍的理念和原则，这些理念是科学性，是没有任何偏见的。”“首先要通过科学标准来确定生物类似药和原研产品能够达到一致，如果能够达到一致，那就按照生物类似药的一套程序去上市。如果达不到科学和医学严格的标准，和要仿制的生物制品不具有等同性，那就应该当成新药去审批上市。”罗伯特·J·胡金这样建议。目前，全球已有22个国家或组织陆续制定颁布了其生物类似药相关指南，遵循的原则都是WHO的建议和EMEA的规范。苏岭认为，如何结合我国具体国情，又不失时机地与先进国家的要求和国际共识接轨，是鼓励开发高水平高质量的生物类似药和促进我国生物制药产业健康发展的契机。而从另一个角度讲，生物类似药更是涉及巨大利益的商业问题。一边是本土药企希望提升审批速度，使得生物类似药凭借价格优势迅速占领市场；另一边是原研厂家担忧生物类似药生产商绕开专利而实现“弯道超车”。“对于国内开发企业来说，急于求成、齐头并进是生物类似药开发的大忌。”苏岭说。

在化学药品分类中，对应于原研药品的是仿制药。而在生物制品注册分类中，和原研生物制品对应的类别是生物类似药（biosimilar drug）。为什么产生这个名称呢？因为生物药品多是大分子物质，在分子大小、制备工艺和产品性质方面，和都比化学药品复杂很多。因此即使采用完全相同的工艺，也不能确保生产的产品和原研产品是完全一致的。况且生物药品的仿制公司在研究自己产品时，是不能得到原研生物药品的工艺和秘密技术指标的。基于这些原因，生物类似药（biosimilar drug）就是在质量、安全和临床效果方面，和原研生物药品（innovator drug）类似的药品。　　在过去的很长时间，美国FDA对于生物药品一直都实施最严格的管制措施，不承认生物类似药的合理存在。而欧盟则比较灵活，很早就承认生物类似药的地位并实施积极的注册管理，并逐步建立了比较完善的生物类似药的注册法规体系。在2012年，FDA开始建立和发布关于生物类似药的注册指南和法规体系。　　我国对于非创新性的生物制品，已有注册申报制度和相关技术要求。但是，到目前还没有专门的针对生物类似药（biosimilar drug）的定义、配套指导原则和注册规定。例如按照《药品注册管理办法》（局令28号），所有生物制品都需要按照新药申请的程序申报和注册。而在我国目前的《药品注册管理办法》（局令28号）中，一些类别的生物药品就属于生物类似药（biosimilar drug）：　　7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。　　10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。　　15.已有国家药品标准的生物制品。中国目前的非创新性生物制品的注册特点项目要求许可标准安全、有效、质量可控、在相似性方面无明确要求。注册资料要求比创新性生物制品低，但是比仿制药高。临床试验可以满足临床需要，但是允许差异。现有体系和生物类似药的区分需要调整技术要求，增加相似性要求，缩小和原研药品差距。　　为了应对制药企业日益高涨的呼声，尽快适应生物类似药的注册需求，和国际注册监管态势接轨。国家局审评中心（CDE）在2013年底开始着手进行生物类似药注册审评体系的研究和建立。在2014年底，CDE召开了专题工作启动会，开始实施具体任务。任务实施分为四个阶段，分别是调研阶段、学术研讨阶段、框架制定阶段和完成初稿阶段。　　为了完成此任务，审评中心（CDE）分别在2014年5月召开了有很多企业人员参加的内部研讨会，并在2014年7月兰州培训班上，进行了部门信息的介绍。　　结合上述会议和培训的信息，和生物类似药相关的技术要点综合于下：　　一．生物类似药的适用范围　　目前，审评中心（CDE）认为生物类似药主要适用于重组蛋白产品，因为对这类产品的结构和功能了解比较透彻。目前认为如下产品不宜被列入生物类似药范畴：细胞产品、基因治疗产品以及组织提取的生物技术产品，不包括预防性疫苗。　　对于结构复杂的重组蛋白、例如PEG修饰的蛋白产品，对其相似性分析难度很大。　　二．生物参照药品的定义和相关要求　　经过反复讨论，目前定义为：基于完整注册申报资料、已被我国药监局注册批准上市的药品。在生物药品的质量研究、非临床研究和临床研究中，通过对比研究来证明它们的相似性。　　生物参照药品，具有如下特征：　　---临床用参照药品必须在国内上市，药学研究和非临床研究参照药品来自其它国家批准的药品。　　---如果药学研究和非临床研究参照药品来自其它国家批准的药品，在进行临床前，还需要考虑桥接研究。　　---在药学对比研究中，允许分离制剂中的有效成分；但是要证明分离方法没有改变质量属性。　　---一般不接受生物类似药作为参照药品，除非有合理理由。　　三．生物类似药的基本评价原则　　生物类似药的评价原则如下：　　---逐步递进式的对比研究　　---倒金字塔式研究　　---case by case原则　　---定义高度相似、相似和不相似　　要做好这部分工作，需要做好如下两方面工作　　工作思路　　1. 充分调研参照药品，建立结构和功能的关系。　　2. 确定影响产品质量的关键质量属性（CQA）。　　3. 建立相似性的判定标准（例如高度相似、相似和不相似）。　　4. 根据对比研究结果，优化改进工艺。　　5. 根据工艺优化结果，进行后续非临床研究和临床研究。　　相似性研究的设计考虑　　1. 深入研究，建立关键质量属性（CQA）。　　2. 采用灵敏、先进和经过验证的方法进行研究。　　3. 对比研究中引入统计学概念。　　4. 至少选择3批候选药品和参照药品3批进行研究；如果有10个批次的数据，是推荐选择的方案。　　四．其他药学相关问题　　关于生物类似药的研究，还有很多技术问题需要考虑和探讨。下面简要列入目前最让法规方和制药企业关心的问题如下：　　4.1氨基酸序列应该和参照药品是一致的，这个一致指的是实际测试值一致，而不是文献值一致。　　4.2在细胞基质方面，尽可能一致。如果不一致，需要提供验证证据。尤其是抗体药物，不同基质对于抗体表达修饰是不一样的，要慎重。表达质粒的要求，和细胞基质要求类似。　　4.3药学质量研究方面，一个是标准如何建立，研究内容一般包括理化性质、生物活性、杂质、免疫项目、还需要包括影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验。关键质量属性应该和参照药品保持一致。　　4.4处方组成，规格和内包材。CDE建议最好和参照药品保持一致。如果不一致，需要证明这种差距对药品安全性的影响是可以接受的。关于处方，应该进行筛选和研究工作，应该和参照药品的处方进行对比。关于规格，我们建议用法和用料和参照药品尽量一致。内包材也可以不同，但是要有充分研究数据。　　4.5申报临床阶段的药品质量要求。细胞库的建立，应该进行全面鉴定。除了2010版药典，还要参考2015版药典的要求。　　4.6工艺验证，生产规模应该和大生产规模相当。如果临床试验期间，发生特殊情况，例如安全性问题，或者有效性问题，和参照药品对比不一致，如果调查发现是由于工艺问题导致的，可以调整工艺。　　4.7质量标准和检验方法，应该是基本确定的，而且有充分的方法学研究工作。如果生物活性、或者免疫项目和参照药品不一致，要充分研究。　　因为关于生物类似药的呼声日益迫切，因此审评中心（CDE）也在加快工作步骤，预计年底会推出指导原则的草案。作者：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、资深无菌GMP专家，在药品研发和注册、法规审计、国际认证、国际注册和质量体系建设与维护领域，具有较深造诣。

国家药监总局（CFDA）南方医药经济所副所长陶剑虹在第四届生物类似物发展论坛上表示，目前，CFDA正式启动了生物类似物药物监管准则的编制，预计年内将向企业发布技术指南。“将按照欧盟和WHO的相关规定，分别针对创新型和非创新型品种建立不同的监管审批原则”。　　在国内生物类似物法规一片空白的背景下，该指南对生物制品行业的意义巨大。一位接近国家药品审评中心（CDE）的与会专家也透漏，CFDA正在研究制定生物类似物的相关审评监管政策，CDE专门对生物类似物企业指南进行开会讨论。“会前第一版内部已经有了，会后第一版据说年底就会有。不过，与此前业内期望国家出台符合中国国情的生物类似物政策不同的是，该指南更趋向于是一个国际标准，可能在执行操作方面才会有中国特色”。　　据陶剑虹介绍，从明年起到2018年，全球进入专利药物到期密集期，而面对生物类似物巨大的机遇，我国却在政策层面上面临阻碍，没有明确的生物类似物研发指导原则和相关法规。为此，国内38位院士联名上书，呼吁尽快出台适合国情的生物类似物审批政策，缩短审批流程，为生物类似物创造良好环境，建言报告也得到了积极回应。　　据了解，我国《药品管理法》2001年颁布，最新的配套细则也有7年历史，且未对生物类似物发布明确的技术指南。国内涉足生物类似物的药企只能按照创新药的开发流程来报批，开发过程繁琐冗长，消耗了大量的时间和资金。2011年-2013年，我国企业每年申请审批的生物制品超过1000种，但能获批上市的只有70余种。　　相较之下，世界各国针对生物类似物已出台了相应的监管政策。欧洲早在2006年就建立了初具规模的生物类似物审批途径；美国FDA的监管态度也日趋明朗，今年9月出台的生物类似药紫皮书为该类药物的研发和推进奠定了基石；日本、韩国、澳大利亚均发布了生物类似物审批的指导原则；巴西、墨西哥、委内瑞拉、哥伦比亚和印度也已经发布了生物类似物审批的草案。