吡苄西林

冻干工艺是将液体产品在容器内进行冷冻，然后在低压环境下，通过升华形式进行干燥。而冻干制剂生产过程中可能会遇到的一个问题，就是作为容器包材的玻璃西林瓶偶尔出现破裂或破损，虽然这种现象相对罕见，但一旦发生，就可能是一个严重的问题，因为它会导致产品损失、甚至带来溢出产品和破碎玻璃渣对设备内部造成的污染。由于整个冻干过程会处于一定温差范围内进行，因此一些观点认为，这种破损现象与包材热应力有关，可以通过改变西林瓶的热性能来减少发生概率。 但事实是这样吗？本文将告诉你答案。西林瓶破损原因及种类分析在本篇引用文章中，作者通过分析西林瓶破裂形式来寻求答案，尽管文章研究的主体针对管制瓶，但破损现象在模制瓶和管制瓶上都可能发生。当然精确判断西林瓶破损的原因是复杂的，因为在冻干过程中可能会出现几种明显不同类型的破损。这些破损类型有不同的原因，需要采取不同的纠正措施。此文将重点介绍更常见的管制西林瓶的破损类型，即在大多数情况下，断裂模式如下图1所示。这种模式的特点是在玻璃瓶外表面下侧壁区域出现垂直断裂，有时在原点上方和/或下方出现分叉。 图1：冻干过程中的典型瓶裂现象当力作用在玻璃物体上时，玻璃会发生弹性变形（应变），从而产生压缩应力和拉伸应力。这些应力在玻璃中的独特分布取决于瓶型设计因素、玻璃厚度分布以及施加在物体上的力的类型。玻璃只有在拉伸应力的影响下才会破损，裂纹会沿着垂直于拉伸应力分布的方向扩展。因此，裂纹样式对应于破损时作用在玻璃物体上的力的类型是仅有的，从而有助于识别导致破裂事件的力。破裂西林瓶的不同裂纹样式示例如下图2和下图3所示。图2中的西林瓶被一个内部压力打破，这个压力是通过将西林瓶装满水，并使装满的瓶子承受液压而产生的。 图2：由于内部压力而造成的瓶裂压力最初很低，一直升高，直到小瓶破裂。断裂样式由垂直裂纹组成，该裂纹在断裂发生的精确位置上下出现分支。上图2-a)中的西林瓶显示出广泛的破裂，这是典型的相对高压。上图2-b)中的小瓶在低得多的压力下破损，显示出一个相对简单的样式，仅由一条直直的垂直裂缝构成，在下端为环状裂缝。下图3中的西林瓶被热冲击力打破，热冲击力是通过西林瓶在烘箱中加热，然后浸入冷水浴中产生的。断裂样式包括许多弯曲裂纹贯穿侧壁和瓶底区域。下图3-a)中的西林瓶在侧壁上显示出广泛的裂纹，表明在破损时存在相对较高的温差。下图3-b)中的西林瓶在较低的温差下破损，并且显示出一个相对简单的样式，该样式仅由瓶子底部周围的单个环向裂纹构成。 图3：由于热冲击而导致的瓶裂根据一些文献中总结的断裂判断方法，如上图2和上图3中的示例所示，可以得出一个假设判断，即上图1中所示的断裂样式是由于施加在西林瓶内表面的力导致瓶子向外膨胀而破裂的独特特征。同时，对在正常商业操作条件下生产的一种管制瓶进行了计算机应力分析。分析中使用的玻璃瓶的轮廓和玻璃厚度分布如下图4所示，并模拟了水冻结成冰时的膨胀水平力。下图5中显示的分析结果表明，向外膨胀力在玻璃内外表面产生的拉伸应力几乎相等，同时伴随厚度远小于圆柱体直径的薄壁圆柱体的膨胀。断裂起源将发生在外表面的该区域，因为与内表面相比，该表面具有足够严重缺陷的可能性更大。冻干过程中温度梯度是否会影响西林瓶破损？破损是否也可能是由于温度梯度产生的应力引起的呢？毕竟冻干过程中存在假定的温度梯度现象。如果温度梯度引起的断裂应力被认为与冻干过程中玻璃瓶的破损有关，则断裂样式将包括侧壁和底部区域的弯曲裂纹，其起源很可能位于底部或跟部区域的玻璃外表面，如图3所示。这与图1所示的商业生产期间破裂的西林瓶观察到的破裂样式形成直接对比。另外事实上，在正常的冻干过程中，装满药品的小瓶放在冻干机腔体内的板层上。冷量通过板层内的导热流体传导板层金属面，再缓慢冷却西林瓶的支承面区域，同时伴随辐射、对流冷却西林瓶周围的环境。由于装满产品的西林瓶瓶从室温到大约-40°C的总冷却时间通常需要较长时间才能完成，因此假设玻璃瓶内外表面之间可能产生的任何瞬时温度梯度都相对非常小。为了验证这一假设，使用理论公式来估计产生许多商业破损事件中观察到的应力大小所需的温度梯度。为了达到27.6 MPa的总断裂应力，玻璃瓶内外表面之间需要125°C的温差。对于69.0 MPa的断裂应力，需要314°C的温差。而在正常的商业冻干过程中，西林瓶冷却的方式相对柔和，玻璃中不太可能产生如此高的温度梯度。冻干过程中西林瓶破损原因总结 为证明上述论断，作者进行了如下几种实验，观察不同情况下的裂痕样式，进行进一步对比分析：Freezer test 冷冻设备试验（仅外向力）Liquid Nitrogen Immersion 液氮浸泡（加上显著的热梯度）GDFOvento Cold Bath Thermal Shock Test 烘箱至冷浴热冲击试验（仅热梯度） *得出结论：文章讨论的常见破损断裂类型是由于冷冻药品在预冻过程中产生的向外膨胀力导致的，而不是由于温度梯度。因此，玻璃瓶热性能的变化（玻璃瓶的设计变化或使用具有较低热膨胀系数的玻璃）不太可能对典型冻干过程中可能经历的破损频率产生显著差异。解决破损断裂问题的方法是进行详细的断裂分析。这种分析将清楚地区分破裂的原因，要么是由于西林瓶在生产、运输或灌装过程中的问题导致的玻璃强度降低，要么是由于产品在冻预过程中膨胀导致的作用力过大所导致的。如何减少冻干过程中的西林瓶破损？那么，如何减少产品在预冻过程中由于膨胀而产生的应力，从而减少冻干过程中西林瓶的破损呢? 让我们一起先来了解一下预冻过程中的成核理论。传统冻干的预冻过程中，晶核的形成都是随机的，如下： 图6：随机成核成核温度不同，产生的冰晶形态和大小各不相同，晶核生长的方向也是杂乱无章，导致产品在冻结过程中膨胀产生的应力比较大，从而导致西林瓶破损现象，尤其是瓶子比较大，装样量比较多时，破损现象更明显。经Controlyo技术控制成核后，所有样品在同一时间、同一温度瞬间成核，晶体生长方向也比较规则，*可以显著减少预冻时的应力，减少西林瓶破损现象。 图7：Controlyo控制成核经典案例分享用于治疗癌症的小分子药物 配方：2.5 wt% API 2 wt% NaCl (pH 7.7-7.9)100ml西林瓶，22ml 的灌装量每批85个样品 图8：随机成核与控制成核对比 从上图可以看出：用Controlyo技术在预冻过程中控制成核后，冻干后的产品显著降低了西林瓶破损率。Controlyo技术不仅可以显著减少破瓶率，还具有以下优势：样品更均一适用于高剂量样品或灌装体积较大的样品保证同一批样品及不同批次样品的均一性提高药效缩短干燥时间（30%左右）改善产品外观减少破瓶率提高产量减少产品复水时间以下引用是FDA出版并认可的结论：Controlyo晶核控制可以显著减少主干燥时间，提高蛋糕状外形，蛋糕形态，减少比表面积，提高瓶子间的均匀性，缩短复水时间。[文章摘译]：David R. Machak and Gary L. Smay，Failure of Glass Tubing Vials during Lyophilization，PDA J Pharm Sci and Tech 2019, 73 30-38*本文图片来源于网络，版权归原作者所有，如有侵权请立即联系我们删除。

使用L-200在西林瓶中冷冻干燥氯化钠和甘露醇冻干应用”1简介在本文中，我们使用氯化钠和甘露醇进行冷冻干燥实验。NaCl 确定的晶体结构使这种盐成为一种模型化合物。相反，甘露醇是众所周知的可结晶成不同的多晶态，它可能形成水合物。然而，甘露醇是冻干制剂中最常用的填充剂。使用甘露醇的好处是它在冷冻过程中结晶，形成漂亮的蛋糕结构并允许在更高的产品温度下进行干燥，因此与纯无定形系统相比，它具有更高的升华效率。2设备BUCHI 冷冻干燥机 Lyovapor&trade L-200 ProBUCHI Lyovapor&trade 软件-40°C 超低温冰箱不锈钢托盘若干西林瓶若干，带盖直径 22 mmMettler Toledo HR73 卤素水分分析仪3试剂和材料D-甘露醇，Fluka氯化钠，Fluka，纯度 ≥ 99.5 %4实验步骤4.1 制备样品用体积移液管将 3ml 5% 甘露醇水溶液或 NaCl 溶液(50g/L)转移到西林瓶中(每种溶液各 70 瓶)。然后将样品放在一个不锈钢托盘上，并在 -40°C 的低温下冷冻一夜，也可以使用 -20°C 的冰箱。4.2 设置 Lyovapor&trade L-200深度冷冻 24 小时后，将西林瓶连同托盘一起转移到 Lyovapor&trade L-200 中进行冷冻干燥，表1 列出了具体参数设置。对于未知配方，建议用冷冻干燥显微镜来测定崩解温度。此外，安全温度范围可以进行编程，保护样品免于崩溃。表1. 在 Lyovapor&trade L-200 Pro 中干燥 5% 甘露醇和 NaCl 水溶液的参数设置干燥室类型小室样品塌陷温度℃30.0塌陷以下安全温度℃0.0气体种类空气隔板温度本身的选择使其在初级干燥结束时不超过 20°C，在次级干燥结束时不超过 25°C。使用 Lyovapor&trade 软件对初级和次级干燥过程的步骤进行编程，参数如 表2 所示。在初级干燥阶段，散装溶剂（本次实验中为水）通过升华从样品中除去。在二次干燥阶段，通过去除吸附的溶剂来干燥样品。冻干甘露醇和 NaCl 采用相同的冻干程序。表2. 在 Lyovapor&trade 软件上设置的初级和次级干燥步骤参数步骤123阶段初级干燥初级干燥次级干燥持续时长 hh:mm06:0018:0000:30温度设置点 ℃0.020.025.0温度梯度 ℃/min0.110.020.17压力类型受调整受调整受调整压力设置点 mbar0.2000.1000.050安全压力 mbar1.5001.5001.500安全压力持续时长 sec1010104.3 卤素水分分析干燥后，分析放置在托盘上的样品的残余水分含量，以评估干燥效率。因此，样品在研钵中研磨，并在 30 秒内转移到水分分析仪。残留物含水率分析采用卤素含水率平衡法，参数见 表3。关闭标准是指变化不超过 1mg / 140s。表3. 水分分析仪设置关闸标准5干燥温度℃1104.4 隔板温度分布隔板上的温度分布由其内置的热电偶控制，如 图1 所示。为了模拟冷冻干燥过程，将压力设置为 0.2mbar，将隔板加热到 35°C 并保持恒定两小时。记录温度和时间。▲ 图1. 隔板温度分布试验中热电偶的位置5实验结果和讨论5.1 西林瓶中甘露醇的目视评价图2 显示了冻干后装有 70 瓶冷冻干燥甘露醇的不锈钢托盘。为了直观比较，图3 显示了从托盘中取出的西林瓶，所有的 70 个西林瓶都含有均匀的冻干的甘露醇。▲ 图2. 装有冷冻干燥甘露醇样品的不锈钢托盘▲ 图3. 样品分析其残余水分在本实验中，甘露醇以纯化合物的形式作为模型化合物来模拟药物配方。由于冷冻干燥的甘露醇类药物通常含有其他赋形剂来满足活性药物成分的稳定和释放需求，因此结晶的程度可能与纯甘露醇不同。5.2 甘露醇和 NaCl 冻干产物的水分分析为了确定 Lyovapor&trade L-200 的干燥效率，使用卤素水分分析仪分析 图2 所示的 9 个甘露醇样品的残留水分含量。测量的水分含量和干燥效率的结果如 表4 所示。表4. Lyovapor&trade L-200 冷冻干燥后的剩余水分分析结果序号冻干样品的起始重量g冻干样品的最终重量g剩余水分%干燥效率%10.1070.1051.8798.1320.1000.0982.0098.0030.1130.1120.8899.1240.1220.1210.8299.1850.1110.1100.9099.1060.1160.1150.8699.1470.1210.1200.8399.1780.1080.1070.9399.0790.1160.1141.7299.28所有样品，无论其在货架上的位置如何，在冷冻干燥过程后含有不超过 2.0% 的水分。测定残余水分时最大失重量为 0.002g，接近天平的检出限。我们发现放置在隔板中间的甘露醇样品比放置在货架外半径的样品含有较少的残余水分。而对于 NaCl，没有观察到这种不同。NaCl 残留水分在 0.79 ~ 1.59% 之间随机变化。这可能表明，在冷冻过程中，隔板外部比起内部，形成的甘露醇水合物的比例更高。去除更多水分的策略是：增加干燥时间；提高二次干燥时的温度；退火。此外，在准备样品进行残余水分含量分析时，可能会有一些水被吸附在样品上。因此，干燥效率可能比测量的要高。5.3 隔板温度分布实验最后 60 分钟测得的平均温度见 表5。设定值为 35℃，观测温度范围为 34.7 ~ 35.1℃。表5. 隔板温度分布测量结果隔板位置平均温度℃135.1235.0334.7434.7534.8634.96实验结论使用 Lyovapor&trade L-200，可以实现对甘露醇模型配方和 NaCl 溶液的高干燥效率。对于这两种化合物，干燥产物的外观是光滑的，没有观察到塌陷现象。另外，隔板上的温度分布也是均匀的。7参考文献Kim, A.I Akers, M.J. Nail, S.L. J. Pharm. Sci. 1998, 87 (8), 931-935.Yu, L. Milton, N. Groleau, E.G. Mishra, D.S. Vansickle, R.E. J. Pharm. Sci. 1998, 88 (2), 196-198.Gieseler, H. Schneid, S. Kramer, T. Pharm. Tech. 2008, 32 (3), http://www.pharmtech.com/peer-reviewed-technical-note-quality-design-freezedrying?id=&sk=&date=&pageID=4 (accessed Jan 31, 2017).Liao, X. Krishnamurthy, R. Suryanarayanan, R. Pharm. 2007, 24 (2), 370-376.

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