质量研究

2011年4月19-21日，由中国药学会药物分析杂志主办，江苏省泰州市中国医药城、国药励展展览有限责任公司承办，江苏省食品药品检验所、泰州市食品药品监督管理局协办的“第二届全国药品质量分析论坛”在江苏省泰州市中国医药城召开，论坛主题为“药物分析与质量提高”，600多位来自全国药检系统、药品生产企业等单位的代表参会。会上，上海市食品药品检验所陈钢主任药师作了题为《生化类药品的质量现状与质量标准研究原则》的主题报告，从生化类药品的质量现状、生化类药品的质量标准研究原则两大方面进行了阐述。 报告人：上海市食品药品检验所陈钢主任药师 报告题目：《生化类药品的质量现状与质量标准研究原则》 　　生化类药品的质量现状 　　陈钢主任药师首要介绍了生化类药品的分类，即可分为氨基酸及其衍生物、核苷酸及其衍生物、多肽/蛋白类、酶与辅酶类、多糖类、脂类。 　　其中氨基酸和核苷酸类药品均为合成类药品，相对来说质量标准上存在的问题比较少，除了核苷酸类药品不良反应比较多以外。其它类别中，多肽蛋白类、多组分类药品问题较多。其中多糖类中的肝素，由于近两年连续对其质量进行监控，质量提高较快。 　　陈钢主任药师总结指出，2010年我国对9个品种的生化药品进行评价性抽验质量分析，通过分析总结发现如下一些潜在问题： 　　1、种属来源问题：标准中本身含糊不清 标准中有多种来源，针对某一制品的来源不清楚 没有合适的鉴别方法。 　　2、粗制品问题：生化药品中目前几乎很少有企业是从最原始材料(如尿、动物脏器等)进行提取生产，基本都是从粗制品起始进行生产。这些粗制品生产单位都不是制药企业，更不要说按GMP生产。 　　3、工艺问题：比较粗放的工艺(提取/纯化工艺、灭菌/除菌工艺)还在用于生产，造成产品质量无法进一步提高。 　　4、多组分类药品存在的问题：长期不生产、无产品 工艺简单，但差异也大 质量标准简单，所标示的成分未在质量标准中加以控制，安全性和有效性指标不完善 临床用途和不良反应有待进一步验证。 　　生化类药品的质量标准研究原则 　　随后，陈钢主任药师还总结了生化类药品的质量标准研究总则： 　　1、对药品背景的了解：包括理化性质、临床用途、不良反应、生产工艺等 　　2、药品质量的状况：对现有的国内外标准、药典标准进行收集、比对 　　3、分析手段的掌握：对先进分析技术的理解和掌握。目前可用的分析方法可控制技术包括：含量浓度测定、免疫学技术、色谱技术、电泳技术、分子生物学技术、蛋白质组学和质谱技术、生物检定技术等 　　4、多快好剩：检测样品多、检测速度快、检测质量好、检测成本省。 　　陈钢主任药师还选择以缩宫素注射液、注射用绒促性素多肽蛋白类生物药品为代表阐述了生化类药品质量标准的研究。

p 　　2017年1月17-18日，国家自然科学基金委员会中药质量战略与方法学研究研讨会在天津成功召开。本次会议是由国家自然科学基金委员会主办，天津药物研究院、南开大学和天津中医药大学联合承办的中药质量战略研究会议。国家自然科学基金委员会医学部董尔丹主任、韩立炜处长、吴镭处长等6人参加会议，会议特邀专家40人。中国中医科学院常务副院长黄璐琦院士、天津药物研究院刘昌孝院士和来自北京大学、浙江大学、南开大学、第二军医大学、澳门科技大学、中国中医科学院中药研究所、军事医学科学院二所、全军中药研究所、中国科学院上海药物研究所、北京中医药大学、天津中医药大学、上海中医药大学、南京中医药大学、成都中医药大学、浙江中医药大学、安徽中医药大学、黑龙江中医药大学、长春中医药大学、辽宁中医药大学、陕西中医药大学、湖南中医药大学、广西中医药大学、哈尔滨商业大学、天津药物研究院、河北省食品药品检验研究院以及天士力研究院等单位的从事中药质量研究的专家参加会议。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201701/insimg/afe3760c-8e80-44aa-a80b-f7cb46846a21.jpg" title=" 1_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 参会代表合影 /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " /span /strong /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201701/insimg/256add7d-1849-4a5b-8fbd-834d14009488.jpg" title=" 2_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 会场一角 /span /strong /p p 　　1月17日上午在南开大学举行了简短的开幕仪式。会议主办方国家自然科学基金委员会医学部主任董尔丹教授、承办方南开大学副校长许京军教授和天津药物研究院院长邹美香研究员致辞，会议主席刘昌孝院士介绍本次会议准备过程和主要的会议安排。会议邀请13位专家，就中药质量研究战略和中药质量标志物的研究方法和应用进行一天的专题报告。(1)刘昌孝研究员(天津药物研究院)：中药质量战略研究：中药质量与质量标志物 (2)王喜军教授(黑龙江中医药大学)：基于临床有效性及安全性的中药质量标志物发现策略 (3)果德安(中科院上海药物研究所)：用质量标志物理论指导中药质量标准实践 (4)程翼宇教授(浙江大学)：以过程管控为核心的中药质量控制技术创新发展策略 (5)蔡少青教授(北京大学)：中药土茯苓的药效物质及质量控制思路 (6)陈士林研究员(中医科学院中药研究所)：中药质量标记物研究探讨 (7)康定国教授(辽宁中医药大学)：以牛蒡子为例，浅谈中药质量标志物 (8)王峥涛教授(上海中医药大学)：试论符合中医药特点的中药科学标准的研究与制定 (9)彭成教授(成都中医药大学)：基于临床疗效的中药质量标志物研究 (10)白钢教授(南开大学)：从化学标志物到质量标志物：基于生物效应的中药质量标志物研究 (11)张铁军研究员(天津药物研究院)：基于中药有效性表达方式及成分特有性的质量标志物研究路径 (12)贺福元教授(湖南中医药大学)：金(山)银花“异质等效”的超分子机制及质量标物初步探讨 (13)李伟博士天津天士力研究院)：质量标志物(Q-Marker)与注射用丹参多酚酸质量控制研究。黄璐琦院士和屠鹏飞教授、陈士林研究员和白钢教授、王喜军教授和张艳军教授分别主持了三个时段的报告会并为专家的报告做了重点点评。 /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201701/insimg/00ea996e-bf99-42cd-b77a-bcd269e1cee1.jpg" title=" 3_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 　主办方董尔丹主任(中)致辞 /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " /span /strong /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201701/insimg/4bcb7726-af26-453b-b8dd-9a6956ee4cb1.jpg" title=" 4_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 承办方负责人许京军(右)、邹美香(中)、周桂桐(左)教授 /span /strong /p p strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " /span /strong /p p style=" text-align: center" img src=" http://img1.17img.cn/17img/images/201701/insimg/fb863b31-3a99-4bca-992d-cdb5ebeacbc6.jpg" title=" 5_副本.jpg" / /p p style=" text-align: center " 　　 strong span style=" color: rgb(0, 112, 192) " 刘昌孝院士做主题报告 /span /strong /p p 　　1月18日上午重点以中药质量战略研究和方法学研究为主题展开自由讨论，即席发言。主要围绕以下6方面主题进行讨论：(1)质量研究战略 (2)质量研究策略 (3)质量研究方法学 (4)以中药材为重点的中药质量系统研究和标志物确定 (5)结合中药用药理论和疗效与安全性的质量标志物研究 (6)中药产业发展的质量保证和过程控制与质量标志物的关系。在半天的讨论中，与会者围绕国家科技发展战略需求、中医药事业发展需求和中药产业发展质量需求三个目标进行科学问题的阐述和表述意见，针对与中药质量和质量标志物、研究的方法创新和集成创新、产业发展的质量保证和过程控制的质量传递性与溯源性等三方面的科学问题进行了讨论。 /p p 　　讨论发言后，刘昌孝院士对本次研讨会进行了总结。从国家科学发展的前沿发展需求、中医药事业发展需求和产业升级对质量保证与生产过程控制的需求入手，针对我国中药发展的科学前沿、中药传承创新和产业发展的瓶颈问题，提出3个主要的科学问题：(1)质量战略和策略是顶层设计的指导思想，针对中药复杂系统和中医药功效与配伍理论的特点，明确中药质量和质量标志物的定义和战略定位 (2)基础研究、应用基础研究和应用技术研究方法学的创新与集成，需要现代科学技术和传统方法的结合 (3)形成以中药质量标志物为核心的质量保证和过程控制的研究总体思路与研究模式，为建立从药材—中间产物—成药的质量传递性和溯源性的产业智能化的质量源于设计(QbD, )的研究和创新监管体系提供重要的指导思想和研究路径。 /p p 　　与会专家对本次研讨会给予高度评价，如全军中药研究所肖小河教授说：“咱们这次会议交流很充分，碰撞火花不断，会上会下反响強烈，特别是中药质量标志物理念更加深入人心，并为大家广泛接受和认可!所以，我认为这次会议，不仅仅是中药质量标志物研讨会，更是中药质量研究的标志性(milestone) 会议，会议顺利完成预期目标”。王喜军教授认为“从本次研讨会的研究报告使我对质量及质量标志物的认识又进一步提升 从中药质量标志物的理论及应用等不同层面进行深入探讨，促进这一科学问题解决，并在国际化推广方面能加大推进力度”。果德安教授说：“刘院士牵头举办这次重要的质量标志物研讨会，意义重大，将会对未来的中药质量研究产生深远影响!趁热打铁，撸起袖子，在刘院士的带领下把中药质量研究工作做好，将利国利民”。 /p p 　　本次会议是继2016年7月哈尔滨中药质量标志物高端论坛后的又一次盛会。这次会议对于从事该领域的科研人员来说，对开展中药质量的科研是具有里程碑意义的重要会议。 /p p br/ /p

近日，为进一步规范和指导中药新药质量研究，促进中药产业高质量发展，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药质量研究技术指导原则（试行）》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。据公开资料显示，中药新药是指未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，对其进行质量研究是中药产业发展现代化和国际化的关键。《原则》的发布旨在为我国中药新药质量研究提供技术指导，且相关内容将根据科学研究和中医药发展情况继续完善。中药新药质量研究技术指导原则（试行）一、 概述 中药新药的质量研究是在中医药理论的指导下，采用各种技术、方法和手段， 通过研究影响药品安全性和有效性的相关因素，确定药品关键质量属性的过程。质量研究的目的是确定质量控制指标和可接受范围，为药品生产过程控制和质量标准建立提供依据，保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 基于中药多成份复杂体系的特点，中药新药的质量研究应以临床价值和需求为导向，遵循中医药理论，坚持传承和创新相结合，运用物理、化学或生物学等新技术、 新方法从多角度研究分析药品的质量特征。同时，质量研究还应体现质量源于设计、全过程质量控制和风险管理的理念，通过对药材/饮片、中间体（中间产物）、制剂的药用物质及关键质量属性在不同环节之间的量质传递研究， 以及药用物质与辅料、药包材相互影响的研究，不断提高中药的质量控制水平。 本技术指导原则旨在为中药新药的质量研究提供参考，相关内容将根据科学研究和中医药发展情况继续完善。二、基本原则（一） 遵循中医药理论指导 中药尤其是复方制剂的物质基础复杂，在进行质量研究时应尊重传统中医药理论与实践，根据不同药物的特点，采用各种研究技术和方法，有针对性地开展质量研究，反映中药整体质量。（二） 传统质量控制方法与现代质量研究方法并重 传统经验方法对中药的质量研究和质量控制具有重要意义，同时鼓励现代科学技术在中药质量研究中的应用。应根据药物自身特点，运用物理、化学或生物学等现代研究方法分析药品的质量特征，研究质量特征的表征方法、关键质量属性、质量评价方法和量质传递规律，有效地反映药品的质量。（三） 以药用物质基础为重要研究内容 在中药新药质量研究过程中，药用物质基础研究应以中医药理论和临床实践为指导，同时关注与安全性、有效性的关联研究。通过药用物质基础相关属性的研究为生产过程控制和质量标准制定提供科学依据。（四）以保证安全有效、 质量可控为目标 中药新药的质量控制方法和指标应能反映药品的安全、有效、稳定、可控。药材/饮片、中间体、制剂的药用物质及关键质量属性、量质传递规律以及药用物质与辅料、药包材相互影响是质量研究的主要内容，应围绕安全性和有效性选择适宜的研究方法和质量控制指标，以客观地表征中药质量特征，为中药质量控制提供科学依据。（五） 贯穿药品全生命周期 中药质量研究不仅应体现在原辅料质量、生产工艺及设备选择、过程控制与管理、制剂质量标准制定、风险控制与评估等药品生产全过程， 还应贯穿于药品全生命周期。应加强药品上市后质量研究，不断提升产品质量，构建符合中药特点的全过程和全生命周期的质量控制体系，保证中药新药质量的可控性和稳定均一。三、主要内容（一） 药材/饮片 药材/饮片作为制剂源头，其质量直接影响药品的质量，应加强药材/饮片生产全过程质量研究与控制， 鼓励应用现代信息技术建立药材/饮片的追溯体系。 中药新药用药材/饮片的质量控制应参考其系统研究结果， 并结合具体品种的药材/饮片及其与中间体、制剂的相关性研究结果，确定药材/饮片的质量控制指标及范围，以满足中药新药的质量设计要求。 应关注药材种植养殖、生产、加工、流通、贮藏过程中包括农药残留、 重金属及有害元素、真菌毒素等对药材安全性的影响。 如处方中含有动物药味，应关注引入病原体的可能性；同时，应关注动物药味中激素、抗菌素使用的问题，以及一些药材感染产毒真菌而发生的真菌毒素污染等，必要时建立专门的安全性控制方法； 处方若含雄黄、朱砂等矿物药时，还应建立合理的矿物纯度控制指标，并研究其可能在人体溶出被吸收的重金属及有害元素价态对安全性的影响；处方若含毒性药味，应关注其安全性和有效性，必要时制定合理的限量或含量范围。（二） 中间体 中间体研究是中药新药质量研究的重要内容之一，应结合制备工艺特点，研究中间体（如生药粉、浓缩液、浸膏等）的质量， 特别是直接用于药物制剂的中间体。根据药品的不同特点，研究其理化性质、化学成份、生物活性等以及与安全性、有效性相关的影响因素。1.理化性质 理化性质研究对于中间体的质量控制、后续的制剂研究等具有重要意义。 对于化学成份复杂、有效成份不明确的中药复方制剂，应关注中间体整体理化性质研究。对于液体和半固体 应根据后续制剂的需要和药用物质组成研究情况，从性状、相对密度、pH 值、澄明度、流动性、总固体等质量信息中确定影响药品质量的关键质量属性。对于直接入药的生药粉， 应重点关注其粒度、 粒径分布及混合均匀度等。对于浸膏粉， 应对流动性、 堆密度、 溶解性、吸湿性等进行研究，根据药物本身的性质和后续制剂的要求，确定其关键质量属性。2.化学成份 中药的化学成份复杂多样，应根据中药新药的特点，进行有重点的系统化学成份研究。2.1 复方制剂 复方制剂的质量研究应在中医药理论指导下，结合功能主治、既往使用情况开展系统的化学成份研究。 应重视处方药味化学成份文献研究，了解各种成份的化学类别、结构、含量以及分析测定方法等。 重点关注与中药安全性、有效性相关的化学成份，关注处方中君药、贵细药、毒剧药或用量较大药味的化学成份。 对确定的工艺所得的药用物质进行有针对性的研究，识别关键质量属性。2.2 从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂 由于此类提取物在制备过程中富集了与药效有关的化学成份，应重点系统研究提取物的组成、化学成份含量等，并通过单体成份含量、大类成份含量及指纹/特征图谱等多种方式予以充分表征。 还应对提取物中其他成份的种类等进行研究，以保证提取物药用物质基础的稳定均一。3.与安全性有关的因素3.1 内源性毒性成份 处方中若含有毒性药味时，应结合毒理学研究结果分析内源性毒性情况， 同时还应关注含有与已发现的毒性成份化学结构类似成份的药味，以及与已知毒性药味相同科属的药味。 对于含毒性成份明确的药味时， 应建立毒性成份的限量检查方法，明确安全限量或规定不得检出；若毒性成份又是有效成份时，则应根据文献报道和安全性、有效性研究结果制定毒性成份的含量范围（上下限）。 对于含毒性明确但毒性成份尚不明确的药味时， 应根据中医药理论和临床传统使用方法，研究确定其安全剂量范围，或开展毒性成份的确定性研究和药用物质毒理的深入研究，加强质量控制。3.2 外源性污染物 外源性污染物主要包括由药材/饮片中引入的农药残留（包括植物生长调节剂及其降解物）、重金属及有害元素、真菌毒素、二氧化硫等，还包括提取加工过程中引入的有机溶剂残留、树脂残留等以及贮藏过程中（如适用） 滋生的微生物。 此外， 还应关注可能来自设备及其组件的污染。 通过系统研究和分析中间体中所含外源性污染物的情况，对于可能由药材/饮片中引入农药残留、重金属及有害元素、真菌毒素的，应分析其在中间体中的保留情况，研究建立必要的检查方法。 若提取加工过程中有使用树脂及/或有机溶剂时，应研究分析其在中间体中的残留或富集情况，评估安全性风险，并制定合理的控制方法。4.生物活性 鼓励开展探索中药新药的生物活性测定研究。建议结合药理学或毒理学研究结果，建立生物活性测定方法以作为常规物理化学方法的替代或补充，提高中药新药的质量评价与功能主治（ 适应症）、安全性的关联性。（三）制剂 应根据中药新药特点，在药材/饮片、中间体、制剂生产过程以及稳定性等研究基础上，结合药用物质基础研究、安全性和有效性研究结果，开展制剂质量研究，重点关注以下方面：1.剂型 剂型是影响中药新药质量的重要因素之一。中药新药一般基于临床使用需求，综合考虑药物处方组成、药用物质的理化性质、 不同剂型的载药量、临床用药剂量、患者的顺应性等因素选择给药途径并确定剂型。 中药新药应根据不同剂型特点和要求，研究建立相应的质量控制项目以表征所选剂型的特点。 不同类型制剂一般要求可参照《中国药典》制剂通则的规定设定关键控制指标， 如口服固体制剂的崩解时限、栓剂的融变时限等。2.制剂处方、成型工艺 制剂处方的确定应参考中间体的理化性质、化学成份和生物活性的研究结果，还应结合剂型特点综合考虑中间体的性质、所选辅料的作用及原辅料间的相互作用，研究成型工艺过程对药用物质的影响和质量控制方法。 应关注药用物质在制剂过程中受到溶剂、辅料以及各种加工条件的影响， 特别是有效成份、易挥发性成份、热敏性成份、其他不稳定成份在干燥、灭菌过程中由于温度过高或受热时间过长造成的成份损失等质量影响。 应参考药用物质稳定性情况，确定制剂工艺关键控制点和控制目标，以保证药品质量稳定。3.微生物控制 药材/饮片及其制剂过程中可能会产生微生物污染（包括初级污染、次级污染），应结合处方药味、加工或工艺特点、给药途径、药品特性等情况综合考虑，研究采取适当的微生物控制措施或采用适当的去除微生物的方法（ 如热压处理、瞬时高温等）。去除微生物的方法应经过验证，并保证其对药用物质基础无明显影响。 对于制剂必须进行微生物检验，其微生物限度取决于剂型和给药途径。微生物限度检查应符合《中国药典》 的相关规定。4.其他 对从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物新药，建议根据剂型的要求开展溶出度研究，建立相应的溶出度检查方法；鼓励对其他类型创新药物根据自身的特点开展相关研究。对于在制剂中含量较少或在制剂处方中占比较少的药用物质，应关注其含量均匀度，并进行相关研究及验证。（四） 质量研究的关联性1.与安全性、有效性的关联性 中药新药的质量研究应以保证药品的安全性和有效性为目的，选择针对性的研究方法和质量控制指标，表征中药新药的质量特征。2.与工艺研究的关联性 不同制备工艺获得的药用物质及其性质不同，直接影响药品的安全性和有效性。质量研究应贯穿于工艺研究及生产质量控制的全过程， 确保生产出质量一致的产品。3.与稳定性研究的关联性 稳定性研究也是质量研究的重要内容。 稳定性研究的考察指标应能反映药品内在质量变化、反映质量研究的结果。 质量研究应关注制剂中挥发性、热敏性、易氧化等不稳定成份、有效成份的变化，特别应关注毒性成份的变化。应关注生药粉入药、有发酵过程等污染风险较高的药材/饮片及其制剂贮藏期间真菌毒素等污染的变化并进行控制。