【征集整理贴】2010版药典与2005版药典相关修改比对整理

liururong 2010/03/13

肝素钠效价由1mg不得少于156单位改为每1mg的效价不得少于170单位。 性状： 本品为白色至类白色的粉末；有引湿性，本品在水中易溶。 改为本品为白色至类白色的粉末；极具引湿性。本品在水中易溶。 比旋度： 比旋度由应不小于+35°改为应不小于+50°。 鉴别 原来为取（1）本品与肝素标准品，分别加水制成2.5mg/ml的溶液，照电泳法（附录V F第三法）试验，供试品和标准品所显斑点的迁移距离之比应为0.9-1.1。 (2)本品的水溶液显钠盐的火焰鉴别反应。 改为（1）在有关物质项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照溶液主峰的保留时间一致。 （2）本品的水溶液显钠盐的鉴别（1）反应（附录Ⅲ）。 吸光度：取本品，加水制成每1ml中含4mg的溶液，照紫外－可见分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在260nm的波长处，吸光度不得大于0.20；在280nm的波长处，吸光度不得大于0.15。改为在260nm的波长处，吸光度不得大于0.10；在280nm的波长处，吸光度不得大于0.10。 细菌内毒素 取本品，依法检查（附录Ⅺ E），每1单位肝素中含内毒素的量应小于0.015 EU。改为每1单位肝素中含内毒素的量应小于0.01 EU。 删去“黏度”、“硫”、“钾盐”检查项。 增加 （1） 有关物质 取本品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的供试品溶液；取肝素钠对照品与硫酸皮肤素对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg肝素钠和1mg硫酸皮肤素的对照品溶液。照高效[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱[/color][/url]法（附录V D）测定，以烷醇季铵为功能基的乙基乙烯基苯－二乙烯基苯树脂为填充剂（如AS11阴离子交换柱，2mm*250mm,与AG11保护祝2mm*50mm）；以0.04％磷酸二氢钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0）为流动相A；以14％高氯酸钠与0.04％磷酸二氢钠的混合溶液（取高氯酸钠14g，用0.04％磷酸二氢钠溶液溶解并稀释至100ml,用磷酸调节pH值至3.0）为流动相B；流速为每分钟0.22ml；检测波长为202nm。按下表进行线性梯度洗脱，取系统适用性试验溶液，（取硫酸皮肤素对照品、多硫酸软骨素对照品与肝素钠对照品适量，加水溶解并制成每1ml中各含硫酸皮肤素0.02mg、多硫酸软骨素0.02mg和肝素钠20mg的混合溶液）10μl，注入[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱仪[/color][/url]，记录色谱图，硫酸皮肤素、肝素钠和多硫酸软骨素的保留时间分别约为20分钟、30分钟和50分钟。硫酸皮肤素峰与肝素钠峰的分离度应不小于1.0，肝素钠峰与多硫酸软骨素峰的分离度应不小于1.5。精密量取供试品和对照品溶液各10μl，分别注入[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/5p][color=#3333ff]液相色谱仪[/color][/url]，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，与硫酸皮肤素对应的色谱峰的面积不得大于对照品溶液中的硫酸皮肤素峰面积（5.0%）；肝素钠主峰后其它杂质按面积归一化法计算，不应大于3.0%。 时间（分钟） 流动相A（%） 流动相B（%） 0 80 20 60 10 90 61 80 20 75 80 20 （2）钠 精密称取本品约50mg，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液(每1ml中含氯化铯1.27mg)溶解并稀释至刻度。 精密量取钠单元素标准溶液（每1ml中含Na+200ug）用上述盐酸溶液定量稀释，并分别制成含Na+为25ug，50ug，75ug的对照品溶液。 取对照品溶液与供试品溶液，照[url=https://insevent.instrument.com.cn/t/Wp][color=#3333ff]原子吸收[/color][/url]分光光度法（附录IV D含量测定法第一法），在330..3nm波长处测定，以干燥品计算，含钠应为9.5％～12.5%。 （3）甲醇、乙醇与丙酮 精密称取本品约2.0g，置10ml量瓶，加内标溶液（称取正丙醇适量，加水制成每1ml中含80μg的溶液）溶解并稀释至刻度。精密量取此溶液3ml，置预先加入500mg氯化钠的顶空瓶中，密封瓶口，作为供试品溶液。精密称取甲醇、乙醇、丙酮适量，加内标溶液定量稀释制成每1ml中分别含甲醇400μg、乙醇400μg和丙酮80μg的混合溶液，精密量取3ml置预先加入500mg氯化钠的顶空瓶中，密封瓶口，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（附录Ⅷ P）试验。以（6％）氰丙基苯基－（94％）二甲基聚硅氧烷为固定液（或极性相似的固定液）的毛细管柱为色谱柱，起始为40℃保持4分钟，以3℃/min的速率升至58℃，再以20℃/min的速率升至160℃；检测器温度为250℃；进样口温度为160℃。顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为20分钟，取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，出峰顺序依次为丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇，相邻各色谱峰间分离度应大于1.5。分别取供试品溶液与对照品溶液顶空进样，记录色谱峰，按内标法以峰面积计算，均应符合规定。 分析 通过对原有项目的标准提高，有利于提高产品的纯度，杜绝多硫酸软骨素等外来杂质的污染，保障用药人安全，杜绝再次出现“美国肝素钠事件”。但细菌内毒素指标由原来的0.015EU/单位改为0.010EU/单位，不能避免肝素钠对鲎试剂凝固的干扰（肝素钠具有抗凝活性），美国现行药典规定肝素钠细菌内毒素指标为0.030EU/单位.

longyanchongwu 2010/03/23

无菌检查2005版药典与2010版的区别（共32处） 1. 2010版药典增加对人员的要求 2. 无菌检查人员必须具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训。 3. 2010版药典规定了防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出 4. 2010版药典规定了日常检验还需要对环境进行监控 5. 对于选择性培养基，药典2010版去掉了中和剂的规定性推荐。其用量同验证试验。 6. 培养基 药典2010版删除了硫乙醇酸盐流体培养基用于培养好氧菌、厌氧菌的规定 7. 删除了改良马丁培养基用于培养真菌的规定 8. 对于菌液制备中 药典2010版增加了“菌悬液在室温下放置应在2小时内使用，若在2~8℃可在24小时内使用。黑曲霉孢子悬液可保存在2~8℃，在验证的贮存期内使用。” 9. 药典2010版修订了黑曲霉的孢子悬液制备方法，规定应使用含0.05％（v/v）聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液稀释 10. 在稀释液、冲洗液及其制备方法中，药典2010版增加了“3.根据供试品的特性，可选用其他经验证过的适宜的溶液作为稀释液，冲洗液” 11. 在方法验证中，2010版药典将“该药品”改为“该产品”。 应为医疗器具扩大适用范围。 12. 在方法验证中的菌种及菌液制备，2010版药典将大肠埃希菌（Escherichia coli）[CMCC（B）4 4102]的菌液制备。 13. 在方法验证中的薄膜过滤法中，2010版药典，增加了“取每种培养基规定接种的供试品总量按薄膜过滤法过滤”即明确了2005版药典的“将规定量的供试品按…..”。 14. 去掉了“或使用中和剂如β-内酰胺酶、对氨基苯甲酸” 15. 在检验量中，2010版药典去掉了“采用直接接种法时” 16. 在阳性对照中，2010版药典去掉了“（大肠埃希氏菌的菌液制备…..的灵敏度检查中的金黄色葡萄球菌）”将2005版的“阳性对照菌的菌悬液制备同培养基灵敏度检查”改成了“阳性对照菌的菌悬液制备同方法验证试验，”。 17. 在阴性对照中，2010版药典去掉了“且对微生物生长及存活无影响”,改成了“对微生物无毒性” 18. 在水溶液供试品中，2010版药典增加了“所用的冲洗量，冲洗方法同方法验证试验。” 19. 薄膜过滤法中：2010版药典增订了抗生素供试品应选择低吸附的滤器及滤膜的规定 20. 薄膜过滤法中：2010版药典对每片滤膜的总冲洗量进行了规定，不得超过1000ml 21. 薄膜过滤法中：2010版药典修订了无菌气（喷）雾剂供试品的检验方法，规定冰室的温度应至少为-20℃ 22. 对装有药物的注射器供试品的检验方法进行了详细的规定 23. 在直接接种法中，2010版药典删除了“每只（或瓶）” 24. 在直接接种法中，2010版药典删除了“每种培养基接种的管数同供试品的检验数量” 25. 在直接接种法中，2010版药典删除了“β-内酰胺类或磺胺类供试品：取规定量，混合，加入适量的无菌β-内酰胺酶溶液或对氨基苯甲酸溶液使中和，接种至各管培养基中。或直接接入含β-内酰胺酶或对氨基苯甲酸的各管培养基中。”改为“有抑菌活性的供试品 取规定量，混合，加入适量的无菌中和剂或灭火剂，然后接种至各管培养基中。或直接接入环适量中和剂或灭活剂的各管培养基中。” 26. 对于培养14天后，不能从外观上判断有无微生物生长的情况，删除了可划线接种于斜面培养基上的规定，同时删除了可根据斜面是否有菌生长而判断的规定 27. 在结果判断中，2010版药典，强调性增加了：“阳性对照管应生长良好，阴性对照管不得有菌生长。否则，试验无效。”。删除了“（3）因性对照管有菌生长” 28. 表1 修订了注释项，对供试品容器装量不够接种两种培养基的情况，明确规定最少检验数量应加倍 29. 表2 修订了表格名称，明确了该表格用于确定液体制剂的最少检验量 30. 修订了注释项，对供试品容器装量不够接种两种培养基的情况，明确 规定最少检验数量应加倍 31. 表3 修订了表格名称，明确了该表格用于确定固体制剂的最少检验量 32. 修订了注释项，对供试品容器装量不够接种两种培养基的情况，明确 规定最少检验数量应加倍

青林 2010/03/25

2010年版《中国药典》三部 一、各论 （一）共性增修订内容 1、删除制造项下对原料血浆保存期的要求，在“血液制品生产用人血浆”中统一规定。 2、因规格项下内容不能涵盖已上市品种的所有规格，删除该项下具体规格的描述，统一修订为：应为经批准的规格。 3、除“人纤维蛋白原”外，所有品种成品鉴别试验项下，增订相应血浆用于鉴别试验。 4、使用说明项下，增订 “应符合生物制品包装规程规定和批准的内容。” 5、保存、运输及有效期项下，有效期自分装之日起计修订为自生产之日起计算。 6、人免疫球蛋白及特异性免疫球蛋白取消半成品配制可加入硫柳汞防腐剂的规定。 7、冻干制品成品检定增订稀释剂相关检测项目。 （二）各论增修订内容 1、人血白蛋白（含冻干） 成品检定项下增订： （1）增订不溶性微粒检查项。 （2）增订渗透压摩尔浓度测定项，限度为210~400mOsmol/kg。 （3）增订蛋白质含量测定上限不超过110.0%。 （4）增订乙酰色氨酸含量测定项，制品如混合使用乙酰色氨酸和辛酸钠作为保护剂，则每1g蛋白质中乙酰色氨酸含量应为0.064～0.096mmol。 2、人免疫球蛋白（含冻干） （1）制造项下原料血浆项下增订组分II沉淀作为生产用起始原材料，以及保存效期的规定；取消半成品配制可添加硫柳汞防腐剂的规定，定义、组成部分及成品检定相应取消硫柳汞含量的有关内容；由于生产企业已全部采用西林瓶分装，分装项下删除“真空封口”以及成品检定中“真空度”检测的规定。 （2）成品糖含量测定项， 增订20g/L的低限规定；增订甘氨酸含量测定项及限度要求。 （3）原液蛋白质含量测定项，删除“应大于成品规格”。 3、乙型肝炎人免疫球蛋白（含冻干） （1）-（2）项同人免疫球蛋白。 （3）原料血浆项下，将原料血浆混合后抗-HBs效价修订为“应不低于10IU/ml”。 （4）半成品配制项下，增订可采用人免疫球蛋白原液进行稀释，配制时制品抗-HBs效价不低于100IU/ml。 （5）原液蛋白质含量测定项，删除“应不高于180g/L”。 4、狂犬病人免疫球蛋白（含冻干） （1）-（2）项同乙型肝炎人免疫球蛋白。 （3）原料血浆项下，删除“免疫后血样……，可采集血浆”，增订原料血浆混合后抗狂犬病抗体效价“应不低于10IU/ml”。 （4）-（5）项同乙型肝炎人免疫球蛋白（其中“抗-HBs效价”为“抗狂犬病抗体效价”）。 5、破伤风人免疫球蛋白（含冻干） 同狂犬病人免疫球蛋白（其中“抗狂犬病抗体效价”为“抗破伤风抗体效价”）。 6、静注人免疫球蛋白（pH4）（含冻干） （1）检定项下IgG含量测定修订为蛋白质含量测定，其他相关检定项目进行相应修订。 （2）成品检定项下外观检测项增订“不应出现混浊”；增订不溶性微粒检查；增订渗透压摩尔浓度测定。 7、静注人免疫球蛋白 该品种已十多年没有生产和上市，建议2010年版《中国药典》三部不再收载。 8、人凝血因子VIII （1）删除原料血浆项下对血浆采集的规定。 （2）取消原液制造项投产血浆为“健康人新鲜冰冻血浆”的描述。 （3）成品枸橼酸含量测定项，明确所引附录的几种方法均可采用。 9、人纤维蛋白原 （1）删除原料血浆项下2.1.2项，增订：血浆应无凝块、无纤维蛋白析出，非脂血，无溶血。 （2）原液纯度检定项下，明确蛋白质含量测定方法为凯氏定氮法的三氯醋酸沉淀法；对凝固活力测定方法的文字描述进行了修订；增订原液检定项目可在半成品检定中进行的规定。 （3）成品检定项，增订“专用稀释液”作为复溶用稀释剂；增订渗透压摩尔浓度测定，应不低于240mosmol/kg；因上市产品均不在半成品配制中添加白蛋白作稳定剂，纯度测定项下删除相关规定；因不同企业配方不同，将枸橼酸离子含量测定和糖含量测定项下确定的限度要求修订为“应符合批准要求”，明确枸橼酸离子含量测定所引附录的几种方法均可采用；氯化钠含量测定修订为氯离子含量测定；如制品中加氨基酸，增订氨基酸含量测定，采用甘氨酸含量测定方法的附录。 10、人凝血酶原复合物 （1）原料血浆项下增订直接采用血浆用于生产。 （2）增订原液检定项目可在半成品检定进行的规定。 （3）成品检定项，明确枸橼酸离子含量测定所引附录的几种方法均可采用；明确聚乙二醇残留量测定限于采用聚乙二醇分离制备的制品。 11、抗人T细胞猪免疫球蛋白 （1）制造项下增订可采用经批准的其他分离法。 （2）成品检定外观项增订“应为无色液体”。 12、抗人T细胞兔免疫球蛋白 （1）制造项下增订免疫动物的微生物检测要求。 （2）原液检定，外观增订“应为无色液体”；增订pH值和热原检查项；人红细胞抗体、人血小板抗体及效价测定项下，增订用生理氯化钠溶液将供试品蛋白质含量稀释至5 g/L的要求。 （3）半成品蛋白质含量测定限值修订为限度范围。 （4）成品外观检查，增订“应为无色液体”。 二、通则 （一）血液制品原料血浆规程 1、规程名称由“血液制品原料血浆规程”修订为“血液制品生产用人血浆”。 2、供血浆者体格检查项下，胸部透视检查修订为X胸片检查。 3、供血浆者血液检验项下增订有关检测程序的要求和说明；丙氨酸氨基转移酶(ALT)测定增订速率法及检测限；血清/血浆蛋白含量检查项，增订供试品为血浆时，血浆蛋白含量应不低于50g/L。 4、在不能供血浆的情况中增订对变异型克雅氏病（vCJD）的相关规定；不能供血浆第21项明确为“被携带狂犬病病毒的动物咬伤者”。 5、单人份血浆检查项，蛋白含量测定方法增订折射仪法，限度修订为“应不低于50g/L”；丙氨酸氨基转移酶(ALT)检测增订速率法及检测限。 6、明确供血浆者接受免疫接种后供血浆的规定中不包括特异性免疫血浆制备时的免疫接种。 7、血浆检测项下增订合并血浆HBsAg、HIV-1和HIV-2抗体、HCV抗体、乙型肝炎表面抗体以及特异性血浆抗体效价的检测。 8、血浆贮存项下增订血浆保存温度升高后，可用于生产的限制。 9、明确同一供血浆者同步进行1种以上免疫原的接种时，应事先证明免疫接种的安全性。 （二）同意凡例、通则定稿会对“凡例”、“生物制品国家标准物制制备和标定规程”、“生物制品分批工程”、“生物制品分装和冻干工程”、“生物制品包装规程”、“生物制品贮藏和运输规程”的相关增修订内容；凡例中对检定用小鼠的要求修订为“至少应来自封闭群动物”；建议保留“生物制品国家标准物制制备和标定规程”中标准物质残余水分含量“应不高于3%”的规定。 三、附录 1、不溶性微粒测定法 同意收载“不溶性微粒测定法”，方法引用《中国药典》二部；冻干产品复溶后可采用超声，静置方法脱气，由于静置时间对该方法的结果影响较大，建议进一步开展对静置时间的研究，根据方法验证结果，暂定不得超过4小时。 2、狂犬病抗体效价测定法 同意将快速荧光灶抑制试验（RFFIT法）方法收载入2010年版药典附录，将原附录名称修订为：狂犬病抗体效价测定法，下列“第一法：小鼠中和试验（MNT法）”（仲裁法），“第二法：快速荧光灶抑制试验（RFFIT法）”。 3、人免疫球蛋白甘氨酸含量测定法 增订用于人免疫球蛋白类制品甘氨酸含量测定法（HPLC），用于测定其他血液制品中精氨酸和组氨酸含量时，采用相应的对照品。 4、乙酰色氨酸含量测定法 增订紫外分光光度法（吸收系数法）用于人血白蛋白中乙酰色氨酸含量测定。 5、人血白蛋白多聚体测定法 对色谱条件和系统适用性试验个别参数进行了修订。 6、人免疫球蛋白类制品IgG单体加二聚体测定法 对色谱条件和系统适用性试验个别参数进行了修订。 7、枸橼酸离子含量法。 增订第三法：反相HPLC法。 8、同意凡例、通则及附录定稿会对可见异物检查法、注射剂装量检查、异常毒性试验、热原检查法、无菌检查法的增修订意见。 四、对尚未完成的“人免疫球蛋白及静注人免疫球蛋白中甲肝抗体效价测定”科研课题的建议 前期的检测结果显示，采用ELISA法测定免疫球蛋白和血浆中甲肝抗体含量，测定结果的重复性不理想，数据离散，试剂盒质量还需进一步考察；此外由于各厂家血浆来源地区不同，原料血浆及免疫球蛋白制品的甲肝抗体效价存在较大的地区差异，已完成的验证结果包含的样本量及覆盖面有限，建议进一步扩大检测样品的范围，根据扩大检测结果，再确定成品中甲肝抗体效价检测项目设定的必要性及限度要求。

heavybird 2010/04/14

附录XIX B 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则(2005版药典和2010版药典的区别) 二、普通制剂 （三）受试制剂 2005年版： 受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，提供体外溶出度、稳定性、 含量或效价等数据，个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。 2010年版： 受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，应提供受试制剂和参比制剂的体外溶出度比较（n≥12）数据，以及稳定性、含量或效价等数据，个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。受试和参比制剂实测含量差异应在5%之内。 三、缓释、控释制剂 2005年版： 缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 2010年版： 缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。进行该类制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3种溶出介质的两者体外溶出行为同等性研究。

zhongyaokeji 2011/10/31

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