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【求助】请教：药物，残留溶剂问题？

ztj970831

2010/04/27

中药/天然药检测

残留溶剂检查指导原则中，第四类残留溶剂没有明确的规定限度，要求我们根据毒理学资料制定其限度，我现在遇到两个第四类残留溶剂，必须进行检查，不知道限度如何制定更合理，希望各位大虾、前辈，有遇到这种情况的，不吝赐教：
1、异丙醚：
非洛地平原料：2005版药典二部P330页，异丙醚检查项：限度：0.3%。2010版药典二部P454页中异丙醚检查项被删除。
头孢克污原料：2010版药典二部P184页，残留溶剂检查中有异丙醚，限度：0.5%。
其它药典：Bp2009；Ep5.4；Jp15中均没有收载。
有文献报道（非官方）：异丙醚属微毒类/低毒类，其毒性为乙醚的1.5-2.0倍。
我的想法：①根据日最大使用量和头孢克污的限度，折算制定限度：头孢克污日最大使用量：400mg；我需要制定产品的日最大使用量：约50mg，均为普通的口服制剂，限度：400mg/50mg*0.5%=4.0%。
②根据制剂类型制定:头孢克污制剂为普通口服制剂，我的制剂也是普通口服制剂，日最大使用量头孢克污400mg，我的制剂约50mg，远小于头孢克污的日使用量，故参照头孢克污的限度，制定为0.5%。
③根据毒性资料制定：乙醚的限度为0.5%，推算异丙醚的限度0.25%，这个限度明显小于①、②中的限度，故按最严格的限度制定异丙醚的限度为0.25%。
问题：请教各位大虾和前辈，上述三种想法，那种比较合理，或那种通过审评的机会比较大？或者还有没有别的更好的想法？
2、叔丁醇：
药典（Bp2009；Ep5.4；Jp15、USP30-NF25和2010版中国药典）中均没有收载；查阅FDA、EMEA均无相关报道。
前列腺素E1—专利摘要：希望终产品中所得残余的TBA（叔丁醇）约为块状物重量的0.5至2%。对TBA和其杂质的安全评估推断出，200mg冷冻干燥的块状物中不多于3%的TBA水平是可接受的。
（另，备注：国外药典有收载前列腺素E1，未收载叔丁醇。）
有文献报道（非官方）：叔丁醇：和其它醇相比有较高的毒性和麻醉性。
问题：毒性资料太广泛，不好制定限度，是否可以直接按照“前列腺素E1—专利摘要”中制定限度2.0%，或者参考其毒性资料，制定限度0.5%。

另外：不是很会查找残留溶剂计算中的NOEL或LOEL，若能告知异丙醚、叔丁醇的NOEL或LOEL，或告知NOEL或LOEL查找的有效方法，在下感激不尽！！

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ztj970831

第1楼2010/04/27

自己顶下，期待大家出现！

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ztj970831

第2楼2010/04/27

关于叔丁醇的限度问题，还望各位前辈不吝赐教啊！！

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cqcw_0127new

第3楼2010/11/15

关于异丙醚，可参考其同系物乙醚的限度0.5%，可查阅中国新药杂志2008年第17卷第20期1811页《化学药物残留溶剂研究的原则、方法及关注的问题》一文。
关于叔丁醇还没有遇到过。

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