【讨论】填充胶囊问与答

2． 怎样确定一个充填限度范围来有效的监控充填？
你可以使用统计过程控制（简称SPC）来协助解决这个问题。对于特定的充填机充填一个特定的处方，SPC可以帮助确定过程的产能。关于“lean sigma”的大多数统计学出版物都会提供确认过程控制限度的方法和公式。作者亦发现了一个非常有用的网址，各种SPC软件均有提供[reference 1]。 作者通过分析样品重量范围和平均重量得到一个很好的结果来监控胶囊充填过程。Figure 1为例（UCL： 上限；LCL： 下限）。像这样的表格需要SPC来确定控制重量的上下限，以及平均重量和重量波动范围的上下控制限。按照以下步骤： 一定时间段内（每15或30分钟）取10粒胶囊，计算平均重量和重量范围，点线法画图呈现出结果，这些点为判断平均重量或重量波动是否超出控制限度提供了直观的技术参考。见Figure 2。 如果这些数据点都在可接受的范围内，则不要调节重量设定，除非有趋势表明前六个平均重量普遍高于或低于中心线。 如果平均重量或重量波动范围超出控制限度，停止充填，调查原因。 将该测试段的产出隔离出来待评价后再做处理。通常该段的产出或者弃之不用，或者做重量筛选。
假设你已经确认了波动的原因，并采取纠正措施使平均重量和重量波动范围的都调节回控制限度之内，在生产进行1分钟之后，再进行两次重量检查以验证状态。
总之，平均重量和重量波动范围的上下限控制可用于确认由于一定原因引起的充填过程的重量变化。一旦发生这种变化则表明胶囊充填不再处于一个统计学控制的状态。

3． 如何保证充填质量？ 充填质量控制的传统方法是每30或60分钟取小量胶囊（通常为10颗）进行重量检查。这当然是一种很好的方法，笔者的充填现场实行这种方法也很多年，但是笔者仍旧能够在检查中发现质量缺陷，而这些缺陷在上述例行的质量检查中却不是总能够被发现。 笔者通过长期质量问题分析发现在胶囊充填机的调试和缺陷发生率有很高的相关性。因此在每一次设备参数调节后或者每次大修后，笔者取大量的样本做可接受水平(AQL)试验.具体做法是在调节机器获得标准重量之后，继续运行机器五到十分钟，停机，然后对每一刻胶囊进行缺陷检查。通过大量的缺陷样品研究，笔者发现质量缺陷的绝大多数情况归咎于设备调试。

4． 对于高速胶囊充填机充填胶囊，处方的关键因素有哪些？
高速胶囊充填机的充填方式（原理）主要有两种，一种为dosator and piston system(活塞式充填)，另外一种是tamping and dosing disc(剂量盘充填)。不同的充填方式对处方有不同的要求，活塞式充填要求粉末有很好的流动性，从而能保证粉柱完全的弹出。同时也要求粉末有很好的可压性，从而能保证粉柱在dosator从粉床撤离时不易断裂。 剂量盘充填也需要充足的润滑剂以利于粉柱的压出，从而防止Filming（不知道何意？）和降低滑动部件间的摩擦。同时粉末也必须有可压性从而能压出成型性好的粉柱，但这个可压性并没有像活塞式充填要求的那么严格。剂量盘充填要求粉末好的流动性也体现在用以保证剂量盘上的粉末能够均匀分布，从而保证充填的均匀性。

5． 那些类型的处方不适合胶囊充填？
判定适合与否的最好方法是对原辅料的可压性进行研究。主要存在两种性质的原辅料特性可能对充填构成障碍：对湿度的敏感性和吸湿性（moisture sensitivity and hygroscopicity）

6． 胶囊中充填小丸的难点在哪几个方面？
胶囊中填充小丸或者颗粒是通过体积来控制的，或者使用计量斗（dosing chamber）或者使用真空计量器(vacuum dosator)，或者是直接装入胶囊内。填充若发生不均匀可能是由于以下原因造成的： 小丸或者颗粒的粒径差异较大 ， 颗粒或者小丸的聚集 ， 流动性差 ， 加料斗中的小丸量不够 ， 静电作用影响了物料从料斗进入胶囊的行为
大多数情况下，小丸或者颗粒都被包裹了控制释放的功能衣膜。保证计量系统和物料添加系统不会磨损衣膜，而影响药物释放也是非常重要的。 有些胶囊充填不同种类的微丸，生产这种产品则很可能有含量均匀性的问题，尤其在将高低剂量的小丸混合的时候。小丸在填充或者包装的时候可能发生分离。由于许多现代化的机器都配备多个小丸填充系统，可以通过小丸的分别填充解决这个问题。

7． 将胶囊贮存在什么环境下或怎样贮存呢？、
空胶囊：空心的胶囊的囊体和囊帽在运输过程中的湿度控制在13-16%之间。湿度的控制很重要。要避免将胶囊暴露在高温环境下或者冷热交替的环境下。胶囊内的大量空气也会从胶囊中吸收水分或者向胶囊释放水分。需保持胶囊存放在温度15℃到25℃的范围内，相对湿度在35-55%之间。不能将空心胶囊至于冰箱冷冻层。空胶囊也可能由于胶囊壳内没有支撑而破损。 已填充胶囊：贮存的条件要根据产品的稳定性决定。仓库贮存区的温度应该被记录并监控，以控制温度，并且保证产品的特殊冷藏温度及相对湿度。理想状态下，贮存区应该配有报警装置，以及建立专门的处理程序以应对贮存温度和湿度超过临界值的情况。如果胶囊在包装之前需要以半成品状态贮存一段时间，则需要确定相关程序以监控产品的稳定性。 一般的推荐贮存条件：保护胶囊避免太阳光的直射，将它们贮存在远离窗户和光线的地方。同时也需要远离辐射器，贮热器，热水管及蒸汽管。胶囊贮存应远离潜在的水源，如水管，并且保持货板高离地面。

8 什么是胶囊的防窃启包装？
FDA对于OTC胶囊产品提出了更具体的要求，见21CFR Part 211Section 211.132中 b（2）段：“除了b（1）段中包装须具备防窃启特征之外，本段所涉及的任何含囊体和囊帽的硬胶囊都应当采用适当的防窃启技术密封。” C（i）段继续指出：容器的标签必须包含“所有的防窃启特征以及任何胶囊的密封技术都符合本部分b段要求。

9． 有哪些事件是人们可能无法预见到的？
第一个是小孔或者胶囊破碎而导致产品从胶囊中泄露。称重筛选的方法并不是完全有效的，因为有部分达到标准重量的胶囊会持续漏粉，使得在包装后填充量偏低，而导致产品召回。因此，我们先将胶囊在振荡筛里进行强力振荡，加速漏粉，这样就能成功的分离出填充量低的产品。 大多数情况下，小孔或胶囊的破裂是由于囊体和囊帽分离时真空度过高造成的。这个问题的也有另外的原因是：连接顶针（joining pin/）的安装不正确。预防措施也很简单：严格按照问题3中的装机程序进行。在真空泵前加一个真空压力调整阀门来限制真空度也是个很有用的方法。 第二个问题是填充胶囊的交联问题。这个问题是在一个生产基地进行某品种生产时出现的，加速稳定性试验表明溶出下降。研究表明，这是由于在极端条件下，明胶的交联造成的。而制剂的一些辅料含有醛，可以诱发明胶的化学反应。 通过调研文献可知，在辅料或包装材料中的微量醛可能导致明胶交联。见表3，因此，我们将醛的测试加入到所有用于胶囊生产的辅料和包装材料的质控标准中。 必须注意的是，最近的关于交联实验的研究表明产品的生物利用度没有收到影响。相关的研究采用了两相体外溶出试验考察硬胶囊。第一个试验的溶出介质没有添加酶，第二个试验，添加了酶（胃液和肠液）。

10．如果要从胶囊中回收内容物有什么好方法？ 从胶囊中回收内容物的方法必须保证： 胶囊壳碎片非常细； 避免填充物被碾磨或其他问题导致粒径减小； 最小化小丸或者颗粒包衣层的磨损； 所得内容物的可以通过稳定性评价和验证