【转帖】变更研究和补充申请---中药部分（2009）

5、Ⅱ期临床试验中变更工艺：合煎改单煎，提取时间延长，提取之前增加浸泡工艺，这样的变化属于几类变更，应提交什么研究资料？如通过药效对比研究，证实对有效性无明显影响，可否用变更的样品继续临床研究？
【答】已进行到Ⅱ期临床试验变更工艺，应充分考虑其变更的必要性及合理性。如合煎改单煎等变化较大，仅进行药效学比较显然不够，还应提供相应的药学研究资料（包括工艺、质量标准、稳定性等研究资料），并进行相应的毒理学研究后，提出补充申请，待批准后，再进行临床试验。
6、中药清暑制剂，在日服生药量不变的情况下，减少辅料量（变更前稠膏与辅料比为1：11，变更后干膏与辅料比为1：9），这种辅料与干膏比按中国药典制剂通则的要求，会不会太高？这种变更会不会要求做临床试验？
【答】象这种制剂，原来的辅料量较大，减少辅料用量是合理的。但减少多少辅料是合适的，应该进行研究，与现有的生产技术条件相适应。中国药典2005年版附录ⅠC颗粒剂通则所做的规定是基本能够达到的，可以作为参考。如果辅料用量与膏的比例太高，建议对辅料种类、用量做进一步研究。
此种变更属于变更药品处方中已有药用要求的辅料，是否需要进行临床试验研究，应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等考虑。对于一般的口服普通固体制剂，减少原来所用辅料的量可不要求进行临床试验研究。
7、一中药口服液产品，原为浸膏水沉48小时，现改为水沉48小时，离心过滤，再加水，调pH，再水沉24小时（总水沉时间为72小时），应属于哪类变更，是否需要进行临床试验研究？
【答】此种变更，改变了原来的工艺路线，改变了药物的纯化方法，可能引起药用物质基础的明显改变，应属于Ⅲ类变更。根据《中药注册管理补充规定》第十三条规定：如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，……应提供相关的药理毒理试验资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。
另外，《中药注册管理补充规定》第十七条还规定：处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，还应当进行Ⅰ期临床试验。

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