省部重点实验室
第1楼2012/06/25
3、结合国内研发核黄素磷酸钠的状况提几点建议
在审评核黄素磷酸钠原料和注射剂有关物质的过程中发现,申请人常参照中国药典收载的核黄素磷酸钠及注射液标准项目进行。忽视了国内外标准和国内同品种质量的调研,盲目申报。一些资料中单磷酸核黄素的分离度并不好,从图谱看起来,表面上其质量比国外标准的质量好,但实际上是单磷酸核黄素等多个组分并未得到有效分离。虽然国外将各单磷酸盐均看成有效成分,而未作为杂质控制,但在方法学研究中,的确关注了各单磷酸盐的分离度,这应是方法学研究的重点。如果建立的方法不能使每一个成分分离,这个方法就不是一个好的方法。
从这个例子分析,审评中不能简单认为杂质个数少了,质量就好,杂质个数多了,质量就差,一定要结合分析方法的好坏,经过综合分析判断后下结论。否则,容易犯主观主义和片面主义的错误,将由于因分析方法的分离度较差而导致的杂质个数少的药品误认为质量好。其实,药品中包含着没有分开的成分,这个成分很可能是最不安全的成分。因此,一个药品的有关物质方法的评价更应重视分离度方法的评价,在分离度合适的情况下,比较检出杂质的个数才有意义,不能简单的以检出杂质的个数多少论质量。
对核黄素磷酸钠,引起重视的应是分离度方法的问题,在有了好的分离度方法基础上,再根据每一个成分的安全性和生产工艺的成本,考虑对每一个成分的合理控制,这是有关物质研究的重点。在可能的情况下,推荐使用国外药典标准的有关物质检查方法和限度。
建议在仿制原料药时,首先应查阅国外药典同品种质量标准,借鉴国外的有关物质检查方法和限度,减少建立方法学和质量研究工作的盲目性。在未有文献可借鉴时,根据我国实际的研究水平,建立有关物质的检查方法。
其二,由于国内仿制的原料药是可以豁免临床研究的,不同的合成工艺对主药的影响不同,而可能的中间体、副产物、降解产物会不同。有关物质方法的确定一定要以工艺中的理论上的各成分的分离度为依据,并与已上市药品进行质量对比,确定可能的已知杂质或杂质相对保留时间保证方法的分离度。
其三,关注工艺杂质并兼顾原料药的降解产物的安全剂量,其限度可以以已上市药品的对照数据为依据。
原料药有关物质的控制方法对质量控制来说至关重要,它是衡量质量和稳定性一致性的尺子。因此,不能忽视有关物质检查方法的验证或方法建立。
上面是以审评核黄素磷酸钠原料和注射剂有关物质方法为例,说明方法建立应关注的重点问题是分离度,没有分离度作保证,方法的根基就不牢固。希望能对申请人的研发起到帮助,并减少申报资料的发补率。