省部重点实验室
第1楼2012/07/02
(五)层合工艺 如果生产的固体层状给药系统是整体的,工艺就比较简单,如果是多层的结构,则就必须有层合工艺,此时涂布工艺开始于接触皮肤的表层,一般是涂布到防止药物被渗透的铝箔片上。表层上覆盖一层防粘片,这层片在层合的开始时即被除去,此时第二层被层合到除去防粘层的第一层的表面,如此继续直至形成所需的多层。最后经两个滚筒反向挤压(其中一个滚筒包有橡皮,另一滚筒为表面抛光的钢质滚筒。)此时要调整线压力,如挤压压力太大就易破坏,反之如压力太小,层间将产生很弱的粘合力,这两种情况都应避免。
层合时,要使涂布机所有单元的转动速率同步,以免基底层的张力不一,最后完成收卷工序。
(六)切割工艺 多层膜结构的透皮给药系统的重量随其厚度的增加而增加,如重量过大,圆筒形保存时重力可能将其损坏,故应切割成小圆筒保管。
(七)分剂量和包装 透皮治疗贴剂是从小卷筒上冲下来或切割下来,这一生产工序中,要用到特殊工艺的冲割机,使冲割小片能保证精确的传递速度。有两种分剂量的方法:(1)直接在胶带上冲出一定大小;(2)分别将胶带及防粘层冲出一定大小。然后将两者覆盖。再将单个小片密封在内包装袋中,最后用中盒包装。
(八)多层膜系统生产的GMP要求 根据国家医用压敏贴膏生产的GMP要求[19],透皮吸收的治疗贴膏的生产一般的GMP要求等同于片剂等胃肠道用药生产的一般要求外,依据贴膏制剂生产特殊性,在以下几方面有其特殊要求:
(1)备有安全和应急措施,废气必须处理,溶剂废气排入大气将影响人身体健康,并设有安全出入口及火灾报警消防设施。
(2)胶液设备大都采用快喷流自动清洗装置,不用清洗剂而能快速清洗,不论多粘的胶液,不留沉积物,设备盖不必打开,避免灰尘污染。
(3)涂布设备一般都隔离罩,减少粉尘侵袭。
(4)胶液应低温特殊保管,避免污染。
二、液态填装密封袋(from-fill-seal pouch)生产工艺
透皮贴剂中的药物或成分易挥发或处方组成物为流体时,一般要制成单剂量的液态填装密封袋,这种袋必须有一定牢固性,以免内容外泄,但又需具有足够的柔软性,这种包装的特点是:袋外面可以写上标签,只含有单剂量,使用方便,并可避免外界环境的影响而变质。可用多种不同材料来制备(已报道的有纸、尼龙、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、铝箔、莎纶和聚酯等等)。选择什么材料取决以下各点:(1)包装内容物有水含量;(2)期望的半衰期及贮藏条件;(3)内容物的物理状态;(4)运输难易;(5)水、气对包装的穿透性;(6)产品对包装材料的增塑剂和稳定剂的提取作用;(7)包装对产品的吸附;(8)包装的避光性能。上述材料可以复合应用以克服缺点和用其优点。几种材料的复合应用有多种方法,但不一定复合后形成的膜都具有各材料的原有性质,复合后仍须进行膜的物理性质的检验,膜复合的主要方法是在基材的双面分别涂保护剂(包括印字),粘合剂,保护剂的作用是嵌补箔材表面上细小的孔隙及针孔,使箔面光亮、平整,两基材薄片通过两个反向的辊鸭轮间的缝隙由粘合剂作用粘合而成,复合膜也有用高温压合的(即两辊轮中有一个是热的)。
密封袋的制法有多种,一般是先将三边密封袋的袋口,用一抽空鸭嘴器打开,将药物组成物填充入内,再用电热片封口。最后的包装要通过下列方法检查其密封性及泄漏性:
(1)将成品浸于脱气水中,在部分抽空条件下视其有无空气泡漏出。
(2) 在部分抽空的条件下,将成品浸于染料水溶液中,解除真空时,由于成品内部处于部分真空,而外部为大气压条件下,可检视到包装内有无色素渗透。
(3)在袋密封之前,将氦气注入,用质谱检测器测定氦的泄漏情况。
(4)在封口之前,将产品置于水之中,用PAC GUARD 4000检测器测CO2的泄漏。
(5)用气相色谱或红线检测器检测CO2和蒸气的渗透速度。
(6)用气相色谱或库仓检测器定氧气的泄漏情况。
三、透皮胶带的强度、粘性、形成原理[15]
透皮吸收贴剂在使用过程中存在下述四种互相制约的作用力.
A-粘附力(adhesive strength):胶粘剂与被粘物之间的结合力。贴剂与皮肤充分接触后产生的抵抗力则称粘着力。
K-粘基力(keying strength):胶粘剂,粘剂涂层与基材之间的结合力。
C-内聚力(cohesive strength):胶粘剂本身分子间的结合力。
T-快粘力(tacking strength):指初始粘性,在轻微压力接触情况下产生的剥离抵抗力。
作为一种能符合使用要求的贴剂,这四种力之间的大小关系应为:K>C>A>T
如果这4种力配合不协调,就可能出现下列问题,如不能粘贴在皮肤上,容易脱落,或在粘贴处周围压敏胶溢出,揭去贴剂后,贴敷处会有粘书生残留物等出现,因此,在生产前,适当配合增粘剂的用量以调整,改变压敏胶的玻璃化温度;或在基材涂布基质之前,先涂一层底胶,以加强基材与粘性剂之间结合力等等,以保证上述物理作用力保持在特定的范围内并保证成品的强度和完整性