有关CTD格式国内申报的一些问题解答与指导原则汇总

仿制药相关解答

问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行0.22um的滤膜除菌过滤。2、对灌装后的溶液进行105℃ 30分钟的蒸汽灭菌。多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行？答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。

问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，也可以采用食品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。此外，对于外用制剂，可能也存在类似问题，可以参考上述处理原则。

问题三：关于临床期间修改溶出度、释放度测定方法需做哪些研究工作？答：药物研究是一个连贯，不断推进的系统工程，在临床试验期间仍应进行相应的药学研究工作，对产品质量以及对某检测项目的要求应随国内外同品种以及同检测项目的提高而提高。在临床试验期间，应跟踪同品种在国内外的质量要求变化，并回顾在临床前已经完成的药学工作。如果同品种在国内外的质量要求有了提高，应进行相应研究并提高产品质量要求。对于已经获得临床批件的仿制药（包括3类新药），如果在进行临床试验前未与原研产品在多种溶出介质中进行溶出度比较，则应采用临床试验样品，进行上述溶出度比较。在确定样品与原研产品质量相当且等效的前提下，明确质量标准中的溶出度试验方法。一般而言，如果可以获得原研企业或者国外药典的溶出度方法，建议采用与之一致的溶出度测定方法，并通过测定生物等效性研究样品的溶出度予以确定。当然，在体内数据可接受的前提下，也可建立与原研产品不同的溶出度测定方法。在此前提之上，可根据药物溶解度、生物膜通透性、以及药物剂量、规格等特征，适当调整临床前确定的溶出度测定方法，包括大小杯法以及含量测定方法等。应注意，调整后的溶出度方法应能灵敏反应产品质量变化情况，不得放宽对产品质量的评价要求，也不可影响产品的质量。

问题四：如果一速释原研药在15分钟的溶出率达85%以上，仿制制剂的15分钟溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比较相似性。答：在比较溶出度曲线相似性时，可采用多种方法，包括应用相似因子的模型非依赖性法、模型非依赖性多变量置信区域法以及模型依赖性法等。采用相似因子（f2）是简单的模型非依赖性方法，采用该法比较相似因子时，有一定的前提条件，如：溶出度测定时间点应为三至四个或更多；试验条件应严格相同；两个曲线的溶出时间点应相同（如15、30、45、60分钟）；应采用均值进行计算，在较早时间点（如15 分钟）的变异系数百分率应不高于20%，其它时间点的变异系数百分率应不高于10%，只能有一个时间点的溶出达到85%以上，保证药物溶出90%以上或达溶出平台等。当原研制剂以及仿制制剂在多种溶出介质中15 min 内的平均溶出度均达到85%以上时，可认为原研制剂和仿制制剂溶出行为基本一致，无需再以多个取样点测定溶出度曲线并进行相似因子（f2）比较。不同国家对溶出曲线相似性的判定标准略有差异，如FDA发布的《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》以及日本厚生劳动省颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》与《固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》，有兴趣的申请人可查阅相关技术指导原则。

问题五：某仿制药规格为1mg，而原研制剂规格为2mg。比较溶出曲线的相似性时，可否把2mg原研产品作为参比制剂？同理，可以拿不同剂型的原研作为参比吗？答：仿制产品的特点之一是其质量应与原研制剂相当。如果相同规格原研制剂可以获得时，建议采用相同规格原研制剂进行质量比较。在无法获得相同规格原研制剂时，可采用其他规格进行比较。

问题六：对于上市产品变更直接接触药品包材的稳定性研究，根据指导原则，其中一项：需要提供新包装的3-6个月加速和长期稳定性试验。请问：长期稳定性研究需要做多长时间？也是3-6个月，还是需要做到产品的效期？答：目前对变更直接接触药品包材的稳定性研究要求：如果变更前后样品进行了至少6个月加速试验和6个月长期留样试验的比较研究，且变更前后样品的稳定性变化趋势基本无差异，则可沿用变更前的有效期，但最长确定为24个月。如果仅对变更后样品进行了稳定性研究，则一般根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况，一般仍建议根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。

问题七：质量研究用对照品需提供哪些技术资料？答：对照品（标准品）是执行药品质量标准的实物对照，是量值传递的重要载体，是用来检查药品质量的一种特殊的专用量具、测量药品质量的基准、确定药品真伪优劣的物质对照，也是作为校正测试仪器与方法的物质标准。对国家药品标准而言，它是国家颁发的一种药品计量、定性的标准物质。药品标准物质必须具备材料均匀、性能稳定、量值准确等条件，才能发挥其统一量值的作用。在药物研发当中，对照品（标准品）涉及量值溯源、产品定性、杂质控制等重要环节，其制备和标定情况与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的制备与标定是药品技术审评的一项重要内容。一般来讲，药品研发中标准物质的使用一般可参照如下原则：
1、所用对照品（标准品）中检院已有发放提供（可参阅中国药典2010年版二部附录ⅩⅤ　G），且使用方法相同时，应使用中检院提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源的标准物质；使用方法与说明书使用方法不同时，如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等，应采用适当并经验证的方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。
2. 中检院尚无对照品（标准品）供应时，可使用如下标准物质进行标准制订和其他前期基础性研究工作：（1）国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），但应提供其包装标签的彩色照片及使用说明的复印件，说明批号、有效期、使用方法等信息，能保证其量值溯源性；（2）申请人自行标定或委托省所完成对照品（标准品）的标定，申报时提供标准物质的研究资料及相关信息，一般包括如下内容：①主成分对照品--制备工艺、结构及含量方面的研究资料以及通用名、化学名、结构式、分子式、分子量、各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定数据（不同分析技术）、用途、贮藏条件等信息。②杂质对照品--制备工艺、结构（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及含量（不同分析技术）方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、用途、贮藏条件等信息。③混合对照品（定位）--各组分制备工艺、结构（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及纯度方面的研究资料以及化学名称、结构式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具体方法与限度要求。同时，申请人应及时与中检院接洽对照品（标准品）的标定事宜，以便产品上市后可以及时获得法定标准物质。
3、质量标准中用到的对照品如中检院在目前情况下尚不能正常提供，建议申请人在申报资料中明确产品上市后，标准物质的可获得性及相应措施。
4、质量标准中涉及到的各已知杂质，应在质量标准中明确其通用名称（或化学名称）、化学结构式、分子式、分子量等相关信息，以准确指称、控制各特定已知杂质。
5、一般情况下，为确保标准物质的准确使用和控制，尚需提供对照品（标准品）的质量标准，并规定专属性控制项目，如非对映异构体杂质的比旋度等。

问题八：关于仿制药杂质分析方法的几点注意事项答：1、在仿制药杂质谱的对比研究中，需关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与申报方法有无明显差异，是否进行了方法比较研究。如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究，在此基础上优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。需要注意的是：在杂质一致性的研究求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术（如HPLC法）应与质谱分析（或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品），以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。
2、如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件，以保证检测方法具有足够的重现性，仅仅按照药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。
3、关于杂质分析的定量方式，通常有以下几种：（1）杂质对照品法，即外标法。用于对已知杂质的控制，如采用该法，则应注意对该对照品进行定性和定量研究，需对含量进行准确标定，并提供相关研究信息。（2）加校正因子的主成分自身对照法，即以主成分作对照的内标法，校正因子可在检测时测定，但需提供杂质对照品，也可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准，供以后常规检验使用，无需长期提供杂质对照品，但也仅适于已知杂质的控制。（3）不加校正因子的主成分自身对照法，实质上也是以主成分作对照的内标法，但其前提是假定杂质与主成分的响应因子相同，适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质，在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下，此法不致发生太大误差。需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察有关物质变化的相关问题，由于主药本身含量也会降低，因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到杂质的测定结果的不确定性，尤其对于稳定差的药物，主药降解显著，计算公式的分子分母都是变量，对杂质计算结果以及对杂质变化的评估会产生更大误差。（4）峰面积归一法，简便快捷，但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不同等因素，可产生较大的误差。为确保杂质测定结果的准确可靠，一般情况下，校正因子在0.9～1.1时可不予校正，直接采用不加校正因子的自身对照法定量；超出该范围，如采用主成分自身对照法的定量方式，须用校正因子进行校正，即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性；如校正因子在0.2～5.0范围以外时，表明杂质与主成分的UV吸收相差过大，校正因子的作用会受到显著影响，此时应改变检测波长等检测条件，使校正因子位于上述范围内，或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质（如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质），重新确立校正因子；如校正因子仍无法调节至适当范围，需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。校正因子的应用同吸收系数的使用类似，需要具备一定的前提条件，比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。需要注意的是，杂质的保留时间差别较大时，峰形及峰面积会有较大差别，对校正因子的校准作用也会产生明显影响，因此色谱峰的保留时间要相对恒定，质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。对于特定杂质的控制，校正因子的研究和测定非常必要。评估杂质定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校准作用，首先要测定出校正因子，按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正，并提供相应的对比研究资料。这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对比数据，作为是否需要校正或能否有效校正检测结果的支持与依据。

问题九：在仿制药研发中如何选择质量对比研究用对照药答：仿制药研发的目标是设计并生产出可以替代已上市产品的相同药品，已上市原研产品的安全性和有效性已经得到了系统的研究和验证，如果研制产品和已上市原研产品具有相同的物质基础和质量特征，建立的质量保障体系可以保障这种相同的情况下，则二者会具有相同的临床疗效和安全性。因此，通过与上市原研产品（对照药）的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来“桥接”上市药品的安全有效性。对照药是仿制研发的标杆与基础，因此在求得与上市产品物质一致、质量等同时，对照药选择至关重要，尤其在我国，目前尚无权威“橘皮书”目录可供参考，即使同一品种，市售品的质量水平也有较大差别，如误选较差产品为参比，其中的不良因素在仿制过程中可能被传递甚至叠加放大，影响到仿制水平的提高。对照药选用可参照如下建议：
1、首选原研产品，如果原研企业产品已经进口我国，应采用原研进口品。
2、如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国相同的上市产品，即美国、欧盟或日本等国上市的仿制产品。如果上述产地仿制产品已经进口我国，可采用其进口品。
3、在无法获得1和2所述产品的情况下，如果国内企业采用上述产地的无菌原料药直接分装生产无菌粉针，也可采用该产品作为杂质谱等质量研究的对照药，但需提供相关证明性文件以说明该制剂确为上述进口原料药直接分装制得，并说明原料药的生产厂、批号等产品信息。对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂等情况比较复杂，或使用可能产热的某些工艺如：流化床制粒、干燥、压片，包衣等。即使采用进口原料制得的制剂，其杂质谱等也可能与原研产品有差异，此类制剂不宜作为质量对比的对照药。
4、如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市使用，申请人未采用该国上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括国内产品）作为质量对比的对照药，一般不予认可。确实无法购买到上述国外上市产品（尤其原料药）时，如BP、USPS、EP等ICH成员国药典已有收载，且对杂质等质控项目控制较为严格（如阿奇霉素、克拉霉素等），符合现行杂质研究技术指导原则的要求，则可严格按照该药典标准进行杂质等的分析研究（包括检测方法的有效性、杂质对照品的使用、特定杂质非特定杂质总杂质的控制等）与控制，并符合药典要求，不出现异常杂质。同时，进行的杂质谱等对比研究，表明其质量不低于国内已上市产品时，也可认为杂质得到了有效控制。可以不再硬性要求与原研产品的质量对比研究。如原料药与制剂同时仿制研发，原研原料药无法获得时，如辅料无干扰，杂质谱的全面对比研究可采用制剂进行，即研制的制剂与原研制剂产品进行杂质谱等质量特征的对比研究，来间接证明原料药杂质谱的一致性。
5、如果该仿制药品未在上述ICH成员国上市，即企业无法获得符合上述要求的国外样品、进口样品时，如呋布西林钠、头孢硫脒等，则建议按照杂质研究技术指导原则以及创新药杂质研究的相关思路和技术要求进行研究和限度确定，并采用多家国内上市制剂作为对比，进行深入的杂质研究和控制，新报产品的质量不应低于国内已上市产品的质量。
6、对于按改剂型申报注册的药品，仿制目标是改剂型后的产品，但为了避免误差传递与叠加因素对研发产品的影响，质量对比研究（尤其杂质谱的对比研究）的对照药应选择原研发企业的原剂型产品，而不是其它企业已上市的改剂型产品，如为口服固体制剂，进行溶出行为的对比研究时应考虑剂型差异，必要时尚需与研发基础较好的同剂型产品进行多种介质中溶出曲线的对比研究。

问题十：有一原料药采用进口原料中间体，在国内完成最后一步的合成。据了解，目前FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步；欧盟要求至少有一步化学反应是在申报企业生产。我们这样做是否可行？答：这个问题实质上是如何选择起始原料。起始原料的选择不仅仅是根据反应步骤的长短来选择，由于起始原料的质量对原料药的制备工艺有较大的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产生重要影响，一方面起始原料引入的杂质可能会参与后续反应形成一系列副反应杂质或直接残留在终产品中，进而影响终产品的质量；另一方面，外购起始原料的工艺与过程控制的不完善或变更都可能会影响到起始原料的质量。所以，对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，药物的质量需要从源头考虑的充分体现。起始原料的选择除应符合相关指导原则的要求外，还应符合以下原则：
1、应是原料药的重要结构组成片段。
2、原料药生产厂应对起始原料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。
3、起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。
4、起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始原料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。作为原料药厂选择起始原料需要做的相关工作：
1、除了要按照上述原则选择起始原料外，原料药生产厂还应根据相关法规与指导原则的要求对起始原料供应商进行严格的供应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。
2、根据起始原料的工艺，对其工艺杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。通过对药物的制备工艺深入分析，明确起始原料杂质水平对原料药制备工艺的影响情况，进而分析对终产品质量造成的影响，通过相关的验证工作，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度，并需要对相关的方法进行方法学验证。

问题十一：某个药物，国外研究结果表明存在多晶型及晶型专利，如何对本品晶型进行相关研究。答：对于仿制多晶型药物时，首先要保证与被仿药物的物质基础一致，晶型也应该和原研产品一致；如果该晶型存在知识产权问题，在进行开发时要对多晶型进行相关的研究，明确晶型的不一致会影响药物的哪些特性（生物学还是物理学特性），在此基础上选择合理的晶型。

问题十二：进口缓释制剂申请国外产地变更，是否需要做人体生物等效性试验？如果需要进行人体生物等效性试验，是否可参照FDA相关指导原则的要求，仅进行单剂量给药试验？答：缓释制剂变更产地，由于可能对药品产生较显著的影响，需要在与变更前样品全面药学对比研究的基础上，进行人体生物等效性试验，以验证变更前后产品的生物等效性。若仅涉及产地的变更，制剂处方工艺未发生变更，则可参照FDA相关指导原则，仅进行单剂量给药的人体生物等效性试验。

问题十三：对于复方普通片改剂型为复方缓释片时，是否需要与复方普通片进行溶出曲线对比研究？若已有单方缓释片上市，是否需要与单方缓释片分别进行溶出曲线对比研究？答：作为改剂型品种研制复方缓释片，与其他改剂型品种的研发思路一样，首先应结合具体品种的特点，考虑改剂型的立题合理性问题，在立题有充分依据的前提下开展研发工作。研发工作中应与复方普通片进行溶出曲线对比研究，以考察和评价缓释片与普通片体外溶出行为的差异。若已有单方缓释片上市，还应与单方缓释片分别进行溶出曲线的对比研究，以考察和评价研制的复方缓释片与上市单方缓释片体外溶出的异同。

问题十四：某药物原研进口制剂为普通片，国内已有按改剂型注册的口腔崩解片获得批准，若仿制口腔崩解片，药学对比研究是与原研厂普通片对比还是与已上市的口腔崩解片进行对比？BE试验参比制剂应选择原研厂普通片还是已上市口腔崩解片？答：仿制口腔崩解片，首先需要结合药物的临床应用特点，按照新法规关于改剂型品种的要求考虑口腔崩解片的剂型是否合理，在剂型合理的前提下开展研发工作。研发工作中药学研究可与原研厂普通片及上市口腔崩解片分别进行对比，与原研厂普通片重点进行杂质对比研究，与国产口腔崩解片重点进行溶出度对比研究。BE试验的参比制剂建议选择原研厂普通片，因为国产口腔崩解片虽然体外溶出可能与原研厂普通片不同，但其按改剂型上市时进行的BE试验结果应与原研厂普通片生物等效。仿制口腔崩解片进行BE试验，仍应选择原研厂普通片作为参比制剂，以避免误差传递及叠加因素对试验结果的影响。另外，仿制其他按改剂型上市的制剂如分散片等，亦可参照该思路进行相关研究工作。

问题十五：进行一仿制普通片剂的开发，该片剂原研厂在国内批准进口的有10mg和20mg两种规格（二种规格原辅料是等比例增加的），但现在原研厂只有20mg规格产品在国内本地化生产并销售，10mg规格已不再进口。请问是否可以仿制10mg规格产品？由于原研厂10mg规格已不在国内上市，仿制10mg规格的产品能否用原研厂20mg规格产品作为药学研究对照药及BE试验参比制剂？答：关于是否可以仿制10mg规格产品，首先应当从临床应用角度评价确认规格合理性，若10mg规格为合理规格，则可以仿制。在规格合理的前提下，仿制10mg可以采用原研厂在国内上市的20mg规格产品作为药学研究的对照药及BE试验的参比制剂。

新药相关解答

问题一：目前主流的合成多肽质量标准中，均有氨基酸组成（氨基酸比值）这一检测项，合成多肽药学研究指导原则中也提到这个，我对此的理解是对合成多肽中氨基酸的组成是否正确的一种验证，那么，如果原料用质谱验证其序列（低分辨质谱），是否还需要再对氨基酸组成进行检测呢？答：合成多肽结构确证研究通常需要进行氨基酸序列检查，重点证明接入的氨基酸顺序的正确性。合成多肽质量标准中通常制订氨基酸组成（氨基酸比值）检查，不制订氨基酸序列检查。合成多肽质量研究需要对氨基酸组成检查方法学进行研究和验证。

问题二：在当前新药注册中是否可以使用浙大智达N2010色谱工作站？或者说是否推荐使用此工作站？此工作站是否符合CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”政策要求？答：CDE发布的“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”明确色谱数据工作站基本要求是：色谱数据工作站获得的色谱数据应当可靠、安全、完整、可溯源。所用色谱数据工作站经规范和系统验证，如能符合上述要求，在药品研究工作中均可以采用。
“药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）”首先要求保证色谱数据的完整性和可靠性；其次，色谱数据工作站需建立信息安全管理体系。实际药品研究工作中，注册申请人容易忽视该“管理要求”中对于色谱数据工作站建立信息安全管理体系的要求。与药品生产必须符合GMP要求相似，色谱数据工作站首先必须建立安全管理体系，才有可能保证色谱数据工作站获得的色谱数据可靠、安全、完整、可溯源，具体要求是：（1）色谱数据工作站应设系统管理员和信息安全管理负责人。色谱数据只允许经过授权的进入，并能追踪和记录数据的创建、修改和删除。（2）对于重要色谱数据的任何修改和删除必须获得授权，必须记录修改和删除的原因。重要色谱数据建议采用审计追踪模式记录全部修改和删除情况及原因，审计追踪信息是色谱数据的组成部分，应当和谱图数据及分析结果等一起归档储存。对于不能保证色谱数据可靠、安全、完整、可溯源的色谱工作站，不应该在药品研发工作中使用。

问题三：我们有一个化3.2类新药已拿到贵中心下发的生产现场核查通知书，但是在开展相关准备工作时，发现其中一家原料供应商已停产，无法提供原料，我公司是否可以更换另外的一家原料供应商，并将相应的研究资料以补充资料的形式提交给贵中心，待贵中心批准后再进行生产现场检查，不知道这样做是否妥当？答：对于使用已上市原料药并在药物制剂注册过程中变更原料药来源的情况，如确属原料药供应商停产等无法抗拒原因，需要在注册过程中变更制剂使用的原料药来源的，申请人一般应在申报生产时一并提出变更申请，并提交按照相关技术指导原则进行的变更前后的对比研究资料，最迟应当在药品技术审评结束前提出原料药变更申请并同时提交相关支持性研究资料。变更中涉及管理方面问题应符合注册管理的相关规定。

问题四：我公司正在进行原料药（3类）、制剂（6类）的研究，该制剂的进口注册标准中规定了杂质的校正因子，请问是否还要对该杂质的校正因子进行验证？如果要验证的话，原料药与制剂中杂质的校正因子验证结果是否一定要一致（原料药与制剂由两家子公司分别报）。答：绝对响应因子是指被测物的量W与其响应值（峰面积等）A的比值，即单位响应值（峰面积等）所对应的被测物的量（浓度或质量）；而某物质i与所选定的参照物质s的绝对响应因子之比，即为相对响应因子，也就是通常所说的校正因子。校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身对照法”定量已知杂质或特定杂质，这种定量方式因考虑了杂质与主成分的绝对响应因子的不同所引起的测定误差，将标准物质的赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，且不需长期提供标准物质，因而成为目前杂质控制较为常用的手段。在校正因子的测定和使用过程中，标准物质（包括被测物、参照物质）、色谱条件、所用溶剂、流动相、检测波长等均是重要的影响因素；采用不同的分析方法时相同被测物的校正因子（相同参照物质）不一定相同；因此，测定校正因子应采用最终确定的质量标准中的相关条件，并尽量避开吸收值急剧变化波段。即使是采用相同的分析方法，相同被测物的校正因子（相同参照物质）测定结果也会因标准物质的赋值差异、色谱柱的分离差异而有所不同。考虑到校正因子测定的影响因素，如所用分析方法中相关条件均一致，可以直接采用ChP、USP、EP/BP或者其他权威公开标准中的相应杂质的校正因子；如相关条件发生变化，则需要重新测定。理论上，影响校正因子的各种因素如果已经固定，校正因子应是一个恒定的常数。至于原料药与制剂中杂质的校正因子验证结果是否一定要一致的问题，应该分为两个方面：如果原料药和制剂杂质分析方法相同，其特定杂质相对于固定参照物质的校正因子应该是一致的；如果原料药和制剂杂质分析方法不同，其特定杂质相对于固定参照物质的校正因子可能是不同的。

问题五：我公司正在开展一个预填充注射剂的开发，属化药注册分类3.1，现在遇到的难题是包材相容性试验的该如何开展？中心在2011年12月上网了“化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（征求意见稿）”，其中涉及很多相关的试验研究，关于试验该如何开展因尚未做过不知如何开展？我们将选用的包材与国外市售品的包材是由同一厂家提供（从市售品包装得知），都是BD公司生产，BD公司对胶塞做了大量的相容性试验，是否可以用BD公司的材料来证明部分相容性问题？答：关于药品与包装容器相容性研究的基本思路及主要研究内容在“化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（征求意见稿）”中已有比较详细的阐述，虽然该指导原则主要针对注射剂与塑料包装的相容性研究进行阐述，但其他剂型与包装材料相容性研究的基本思路、主要研究内容，以及安全性评价的原则是一致的，可以参照执行。至于在研品拟选用的包材与国外市售品一致，是否可以证明部分相容性而桥接国外产品相容性研究结果的问题，答案是否定的；原因是在研品与国外市售品的处方工艺可能不一致，由此会引发原研品和仿制品与包装材料相互作用的不同，即不同处方工艺产品其迁移和吸附情况可能会不同。例如，药品处方中所用辅料不同，一些辅料具有功能性，如助溶剂、防腐剂、抗氧剂等，这些功能性辅料的存在及不同用量，可造成包装材料中成分溶出的不同，对相容性结果的判断也可能不同。另外，仿制品与原研品所用原辅料的供应商不同，而不同供应商采用工艺的不同会造成其中组分或杂质等的不同，而这些不同也可能影响包装材料中成分的溶出，对相容性结果的判断也可能不同。所以说，对仿制品而言，只有能证明仿制品与原研品处方工艺一致，所用原辅料及包材质量不会影响包装材料中成分的溶出与包材对主药及功能性辅料的吸附等，方可以考虑桥接原研品的相容性研究结果。否则，应针对自研品进行与包材的相容性研究。目前，国内生产企业及研发机构在药品与包装容器的相容性研究方面尚处在起步阶段，经验有限；审评机构在这方面的认识也是在不断加深的。我们希望国内生产企业及研发机构能够重视药品与包装容器相容性研究，并不断积累经验，及时反馈研究过程中遇到的问题及意见和建议，共同促进药品与包装容器的相容性研究及评价水平的不断提高。

问题六：合成工艺中只用到了有机溶剂石油醚，按照药典附录其属于4类，是否还需要进行残留量的控制？答：石油醚为轻质石油产品，是低分子量烷烃类的混合物，市售试剂通常是按不同的沸程分为不同规格的产品，其主要成分多为戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2010版药典附录VIII P规定，正己烷为二类溶剂（0.029%），正庚烷、正戊烷为三类溶剂（0.5%），因此建议根据所用石油醚的主要成分开展残留溶剂的研究，并根据检测结果、工艺稳定性等考虑是否在质量标准中针对其所含成分进行残留量控制。

问题七：化药3类普通注射剂，申报临床阶段，研究单位是研究所，在生产企业制备注册批样品。该品种原料药没有注射级的，我们将按照7号文的要求完成相应的研究工作，但问题是原料药的制备在哪里进行呢？
1）是否需要在GMP车间进行呢？
2）研究单位是否可以在实验室（有无菌间，可达到万级下的百级）制备呢？
3）制备制剂的企业目前没有原料药GMP车间，但是有符合GMP要求的车间是否可以呢？
4）原料药制备委托给有GMP车间的企业是否可行呢？答：口服用原料药用于注射剂，应按《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求进行相关的研究工作，中试放大样品建议在原料药生产车间制备，并符合GMP的相关要求。如研发机构不具备生产能力，建议尽早与技术转让方（将来的生产单位）接洽，申报临床阶段就在生产单位进行中试放大研究。为避免对临床受试者的伤害，申请人应高度关注注射用原料药及注射剂生产的环境条件，严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。

问题八：我们在开发一种复方制剂，一种药物制成小片，另一种药物制成微丸，小片和微丸共同装于同一粒胶囊中，因为小片和微丸很容易分离，我们在建立质量标准时，准备采用将小片和微丸单独拣出，单独测定有关物质和含量的方法，不知是否可行？答：如果该复方制剂适合开发成问题中所述剂型，仅针对有关物质检查和含量测定而言，采用将小片和微丸单独拣出的方法理论上是可行的，但在实际操作中，需关注小片和微丸分离拣出的方便性以及所述方法测定结果的准确性问题，申报资料中应提供所用方法能够准确定量的支持性研究资料。

问题九：原料药有一个工艺杂质A，在原料药放行标准中已做了质控，原料药和制剂的稳定性考察结果是这个工艺杂质不会发生变化，请问该工艺杂质A是否只需在制剂质量标准中做定性，但是不需要报告？也就是工艺杂质A在制剂质量标准中不计入总杂？答：药品中的杂质按照来源可分为工艺杂质和降解产物，根据杂质研究技术指导原则，对于原料药，需要结合制备工艺及产品的结构特征等，对工艺杂质和降解产物进行研究及控制；而对于制剂，一般情况下，仅需要结合制剂处方工艺及原辅料相容性试验等，对降解产物进行研究及控制。也就是说，除了降解产物和毒性物质外，已在原料药质量标准中控制，且在制剂生产及贮存过程中含量没有增加的杂质，制剂中一般可不再控制。就本问题所言，杂质A为工艺杂质，已在原料药质量标准进行了控制，如杂质A为一般杂质，那么在制剂质量标准中不需要对其进行控制，即在计算降解产物总量时，不需要将其计算在内。但需要强调的是，如杂质A为特殊毒性杂质或具有可疑结构的杂质，比如基因毒性杂质，则应将其在制剂质量标准中予以控制。综上，在制剂质量标准中应包括以下降解产物检查项：每种特定的、已鉴定的降解产物，每种特定的、未鉴定的降解产物，任何不大于鉴定限度的非特定降解产物，降解产物总量。

问题十：现在化药无论是3类还是6类，原料API都有晶型问题，请问做成其口服固体制剂，是否需要对其进行制剂的晶型研究?我们一般是采用API模拟制剂过程（不加空白辅料）证明晶型是否受制剂工艺的变化？请问制剂稳定性过程中晶型的稳定性研究如何进行？如何排除制剂辅料对晶型测定的干扰？答：多数物质在固体状态时都存在多晶型现象。所谓多晶型是指同一物质的分子以不同的架构或排列形成的固态聚集方式，通常以A、B、C……或I、II、III……等代号进行标识。同一物质的不同晶型可以在很多方面表现出不同的特性，如熔点、表观溶解度、溶出速率、光学特性、机械性质、蒸气压和密度等等。这些特性进而有可能影响原料药的稳定性，以及制剂的生产工艺过程、溶出度、稳定性和生物利用度等。也就是说，多晶型问题可能影响药物制剂的质量、安全性和有效性。美国FDA于2007年发布了（仿制药）固体多晶型药学研究的指导原则，问题中提及的3或6类药都属于仿制药的范畴，区别仅在于被仿制的药品是否在中国上市。固体制剂中API的晶型是否需要研究和制定标准的问题，请参考FDA网站公布的指导原则http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072866.pdf；另外，ICH Q6A（ SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES）中也有论述。关于如何对制剂中的API晶型进行表征的问题，有相关的专著和文献专门论述，请结合采用的具体处方和所用辅料的固态特征，研究并建立专属的表征方法。但无论建立何种表征方法，均应进行必要的方法学验证，以确认方法的专属性和适用性。建立方法后，即可用于稳定性试验中的晶型稳定性考察。

问题十一：我们在做原料药的质量研究。我们用的起始物料的制备工艺中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物质，在有毒有害物质分类中，它们属于中毒，我是否可以用指导原则中的界定限度（0.1%)去控制它们的限度?
答：对于毒性不明确的杂质，应首先进行毒性数据库或文献检索，以确定该杂质的安全性概况。对于没有特殊毒性（如致癌性或遗传毒性）的杂质，可以按照杂质研究指导原则中对一般杂质的质控要求进行研究和控制。具体到问题中提到的三苯基膦和三丁胺，建议您首先对两种试剂的安全性进行全面检索，将检索结果进行分析以支持拟定的限度，在申报资料中附上相关文献资料。

问题十二：特殊制剂申报生产，对于一个化学6类的脂质体：（1）是否按其他仿制药一样，先要完成工艺验证后上报，还是对于特殊制剂不需要工艺验证，完成中试就可以上报？（2）工艺验证批（中试批）批量是否就是以后商业化批量，还是以后商化后批量可以10倍内放大？答：按照药品注册管理办法的要求，对于脂质体、纳米粒、微球等制剂，即使已有同品种在国内上市，如果申请人仿制这类特殊制剂，仍需要进行必要的临床研究。由于这类制剂的生产工艺较为复杂，规模放大可能对工艺参数、产品质量等产生影响，因此关键临床研究样品的批量应与商业化生产批量一致。在申请临床时，应确定临床研究用样品的生产规模、批处方、生产设备、工艺参数、中控指标等，并详细描述处方工艺的开发过程包括生产规模逐渐放大的过程。同时基于前期取得的工艺研究数据分析论证生产工艺的稳定性。在这一阶段不需要提供完整规范的商业化生产批量下的工艺验证资料，但中试批量的验证数据有助于论证生产工艺的稳定性。商业化生产批量的、规范的工艺验证报告应在申报生产时提交。如果上市以后仍需要批量放大，建议逐级放大，并对每一次放大的工艺参数进行详细的研究和调整，以确保规模放大前后产品质量保持一致，同时应提交补充申请。

原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议

自从国家局于2011年6月下发《关于印发化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）和药品注册申报资料的体例与整理规范的通知》（食药监办注[2011]98号），国内申报单位积极按照通知要求提交CTD格式的申报资料。经过审评，发现提交的信息汇总表中存在一些问题，现就信息汇总表中原料药制备工艺主要存在的问题进行阐述。
原料药工艺在信息汇总表“2.3.S.2生产信息”部分，主要内容为以下六方面：
2.3.S.2.1 生产商
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
2.3.S.2.3 物料控制
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
2.3.S.2.5 工艺验证和评价
2.3.S.2.6 生产工艺的开发
重点就以下方面存在的问题进行阐述：
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
这部分内容由以下三部分组成：
（1）工艺流程图/反应方程式
按照CTD汇总表的要求，可仅提供反应方程式，但是应标明各步反应的工艺参数、收率、所用溶剂和反应试剂。
（2）工艺描述
按照CTD汇总表的要求，应按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围。
存在的问题：工艺描述要么过细，要么过于简略，信息汇总表中的工艺描述应繁简适度，篇幅不要过长，要以最精炼的语言来说明，主要内容：投料量、主要反应条件、反应进程和反应操作。以上两部分在汇总表中可结合在一起，先列反应方程式，再进行详细的工艺描述。
建议格式：
反应方程式：
工艺描述：
如，步骤1：在500L的反应釜中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl₂，50～60℃条件下搅拌反应2～3h；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90℃条件下浓缩，冷却析晶，得到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。
……
（3）生产设备存在的问题：按照CTD汇总表的要求，应提供主要和特殊设备的型号及技术参数，有的申报单位在信息汇总表中只是标明信息来源的申报资料编号和页码，没有具体的内容，应以表格形式将主要和特殊设备的型号及技术参数列出。如下表所示：

2.3.S.2.3 物料控制按照要求应提供：生产用起始物料和重要物料的质量控制信息（包括来源/生产商信息、质量标准等）。
存在的问题：起始物料的标准描述过于简单，依据不充分。申报单位通常是简单的提供一个表，将标准、供应商等列出，没有更进一步的信息。
建议对于工艺中使用的一般的试剂或原料，可以通过列表明确来源、执行标准和供应商等信息，但是对终产品质量影响较大的起始原料，由于其质量对原料药的制备工艺有较大的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产生重要影响，对起始原料的质量进行控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，因此，对于重要的起始原料，应将其来源（生产单位）、制备工艺（应明确主要中间体、所用的溶剂、催化剂等）、质量标准（必要的话应明确标准依据）另行单独列出，作为重点评价内容之一。
建议格式：
品名：XXX
来源：
供应商：
生产商：
工艺：列出反应式，明确所用的溶剂、试剂、催化剂等。
质量标准：列出主要项目的方法，对重要项目（如：异构体、特殊杂质）应明确的限度依据。
2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制
按照要求应“列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围，并说明关键步骤是如何界定的、关键工艺参数范围的确定有哪些研究数据支持”。
目前存在的主要问题如下：
（1）关键步骤依据不充分
对一个化合物的制备来说，每一个工艺步骤都比较重要，但是对终产品质量影响最大的步骤应视为关键步骤，比如说，不对称合成步骤、无水操作步骤、精制和纯化步骤等。在确定关键步骤时一般应结合反应机理和工艺研究的结果来确定和说明。
（2）关键工艺参数范围的确定缺少研究数据的支持
存在的问题：一些申报资料中的汇总表中只是将参数范围罗列出来，没有说明依据或者仅笼统的说明“对终产品的质量有影响”，由于关键工艺参数是对反应的进程或产品质量影响较大的工艺参数，因此，在说明关键工艺参数依据时应明确对该步反应有哪些影响，超出参数范围会影响反应的哪方面，必要时需列出相关数据，这也是对工艺进行系统、科学研究和开发的反映。
下表是一个工艺汇总表中确定关键工艺参数的例子：

上表中提供了关键工艺参数、参数范围及相应的研究数据，依据比较充分，较好地说明了关键工艺参数制定的依据。
通常，在药物的合成过程中，有不同的工艺步骤和较多的工艺参数，但在药品评价时更关注关键工艺步骤和关键工艺参数的情况，由于其对反应进程和产品的质量影响较大，是重点评价的内容，也是在工艺验证部分应重点关注的。
2.3.S.2.5 工艺验证和评价存在的主要问题：在工艺汇总表中只是简单将工艺验证方案编号和工艺验证报告编号，没有实质内容。
工艺汇总表中除以上内容外，还应简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模、明确关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证及验证结果等必要的信息。
这些资料虽然会在申报资料中有较详细的描述，但是在汇总表中对以上内容进行概括和提炼，实质上也是工艺验证进行全面的总结和评价。
建议格式：
XX工艺验证方案编号：XX，版本号：XX；
XX工艺验证报告编号：XX，版本号：XX；
工艺验证的时间：2010年10月11日至11月5日。在X厂X车间，批号：2010001、002、003，批量：80-100kg/批。
关键步骤：
验证的关键参数：
结论：
2.3.S.2.6 生产工艺的开发按照CTD汇总表的要求，应简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。
目前存在的主要问题：没有体现从小试→中试→生产的开发过程，对一个药物的合成来说，从小试到生产随着批量的不断增加，反应条件、设备和关键的参数应该有一些变化，汇总表应体现出这个变化过程。
建议格式：
工艺路线的选择依据：
工艺开发过程中生产工艺的主要变化：
批量、设备、关键参数的变化情况

化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）

本标准用于规范按CTD格式申报的化学药药学资料的电子文档。包括药学研究主要信息汇总表和申报资料。
1. 编辑软件版本
使用Microsoft Office Word 2003版或更高版本。
2. 字体、字号、行间距和字体颜色
2.1 字体
中文字体推荐使用宋体；
英文字体推荐使用Times New Roman（化学结构式中的英文字体除外）。
2.2 字号
字号通常要求使用小四号字。叙述性文字推荐使用小四号字，表格推荐使用五号字，避免使用更小号字。在选择表格的字号时需考虑如下两方面：在同一张页面上显示相对完整的信息；保证字迹清晰、容易阅读。
脚注推荐使用五号字体。
2.3 行间距
行间距通常为单倍行距。
2.4 字体颜色
推荐使用黑色字体，超文本链接建议使用蓝色。
3. 页面方向
适当的页面方向可以方便审评专家阅读，文档应设置适于阅读和打印的页面方向。纵向页面能够正常显示时，页面应设置为纵向方向；纵向页面无法完整显示时，应设置为横向显示。不应设置旋转页面。
4. 页面大小
4.1 纸张大小
页面设置纸张大小为A4。
4.2 页边距
纵向页面：左边距至少为2.5cm，以避免在打印和装订过程中遮盖信息。上边距至少为2cm，其他边距设置为至少1cm。
横向页面：上边距至少为2.5cm，右边距至少为2cm，其他边距设置为至少1cm。
页眉和页脚的信息应在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不丢失信息。
5. 文档结构目录
必须要构建文档结构目录和正文目录，应根据CTD结构标出所有文本标题层级。文档结构目录显示的标题层级关系应和正文目录一致，正文目录应标示各层级标题页码。目录中列出的项目可以包括表格、数字、出版物、其他参考文献和附件，可以设置超文本链接或书签进行导航。
6. 图表
图表在文档中能够正常显示，可直接插入在文档中；也可采取添加附件以超文本链接方式查阅图表。
7. 文档中的超文本链接
为保证超文本链接的效果，请使用相对路径创建超文本链接，应避免用绝对路径链接的方式。文档中的超文本链接显示为带下划线的蓝色字体。
8. 页码
通常情况下，Word文档从封面页开始连续编码。
9. Word文档命名
文档应按“受理号+文档内容”的方式命名（受理号不包含省的简称），如：CXHS1000000药学研究主要信息汇总表.doc文档。除连字符（中划线）外避免使用特殊字符，特殊字符包含标点符号、下划线、空格或其他非文字符号（如 \ / : * ? < > | “ % # +) 。

药品注册申报资料的体例与整理规范

为加强药品注册纸质申报资料的规范管理，特制定本规范。当申报资料同时进行CTD格式提交时，纸质申报资料的体例设置必须与CTD申报格式电子文档相一致。

1.申报资料的体例要求

1.1字体、字号、字体颜色、行间距离及页边距离

1.1.1 字体

中文：宋体 英文：Times New Roman

1.1.2 字号

中文：不小于小4号字，表格不小于5号字；申报资料封面加粗4号；申报资料目录小4号，脚注5号字。

英文：不小于12号字。

1.1.3 字体颜色

黑色

1.1.4 行间距离及页边距离

行间距离： 单倍。

纵向页面： 左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。

横向页面： 上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。

页眉和页脚：信息在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不丢失信息。

1.2 纸张规格

申报资料使用国际标准A4型（297mm×210mm）规格、纸张重量80g,纸张全套双面或全套单面打印，内容应完整、清楚，不得涂改。

1.3 纸张性能

申报资料文件材料的载体和书写材料应符合耐久性要求。

1.4 加盖印章

1.4.1除《药品注册申请表》、相关受理文件及检验机构出具的检验报告外，申报资料应逐个封面加盖申请人印章（多个申请人联合申报的，应加盖所有申请人印章），封面与骑缝处加盖临床研究基地有效公章，封面印章应加盖在文字处。

1.4.2 加盖的印章应符合国家有关用章规定，并具法律效力。

2.申报资料的整理要求

2.1 申报资料封面

2.1.1 申报资料袋封面

2.1.1.1 档案袋封面注明：申请分类、注册分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件 联系人、联系电话、申请单位名称。

2.1.1.2 申报资料袋封面（档案袋）应采用国家局统一格式（条码信息）的封面。

2.1.1.3 多规格的品种为同一册申报资料时，申报资料袋封面，需显示多规格的条形码的受理号（同一封面）。

2.1.2申报资料项目封面

2.1.2.1每项资料加“封面”，每项资料封面上注明：药品名称、资料项目编号、项目名称、申请机构、联系人姓名、电话、地址。

2.1.2.2右上角注明资料项目编号，左上角注明注册分类。

2.1.2.3各项资料之间应当使用明显的区分标志。

2.2申报资料目录

申报资料首页为申报资料项目目录（见附件1），目录中申报资料项目按《药品注册管理办法》中“附件”顺序排列。

2.3 申报资料内容

2.3.1总体要求

2.3.1.1 每套资料装入申请表、省级食品药品监督管理局的审查意见表、受理通知单、现场考察报告意见、药品补充申请所需检验部门复核的检验报告书，并应当是相应的原件。

2.3.1.2 复印件应当与原件完全一致,应当由原件复制并保持完整、清晰。

2.3.1.3 申报资料中同一内容（如药品名称、申请人名称、申请人地址等）的填写应前后一致。

2.3.1.4 报送国家药品监督管理局的药品注册申报资料为3套，其中2套为完整的资料，并至少一套为原件；另一套为申报资料项目中的第一部分综述资料。

药品补充申请资料为2套，其中一套为原件。

2.3.1.5 外文资料应翻译成中文。

2.3.2 具体要求

2.3.2.1整理排序

2.3.2.1.1省局受理文件

2.3.2.1.2核查报告、生产现场检查报告、药品注册检验报告

2.3.2.1.3申请表

2.3.2.1.4 申报资料（顺序同申报资料目录）

装订成册的文件材料排列文字在前,照片及图谱在后。有译文的外文资料，译文在前，原文在后。

2.3.2.2 编写页号

2.3.2.2.1 装订成册的文件材料均以有书写内容的页面编写页号。

2.3.2.2.2 <<药品注册管理办法>>附件2格式提交的申报资料，按申报资料项目号分别应用阿拉伯数字从1起依次编号（见附件2）。

2.3.2.2.3 CTD格式提交的申报资料，按照模块分别应用阿拉伯数字从1起依次编号。

2.3.2.2.4 单面书写的文件材料在其正中编写页号；双面书写的文件材料，正面与背面均在其正中编写页号。图样页号编写在标题栏外。

2.3.2.3 整理装订

2.3.2.3.1 按资料分类（综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料）顺序，分别打孔装订成册。

2.3.2.3.2 装订成册的申报资料内不同幅面的文件材料要折叠为统一幅面,破损的要先修复.幅面一般采用国际标准A4型（297mm×210mm）。

2.3.2.3.3 每册申报资料的厚度不大于300张。

2.3.2.4 整理装袋

2.3.2.4.1 申报资料的整理形式按照综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料的资料分类单独整理装袋，不得合并装袋。

2.3.2.4.2 当单专业研究申报资料无法装入同一个资料袋时，可用多个资料袋进行分装，并按本专业研究资料目录有序排列，同一资料项目编号的研究资料放置在同一资料袋中，确保每袋资料间完整的逻辑关系。

2.4 照片资料的整理

2.4.1 将照片与文字说明一起固定在芯页上，芯页的规格为297mm× 210mm。

2.4.2 根据照片的规格、画面和说明的字数确定照片固定位置。　

2.4.3 照片必须固定在芯页正面(装订线右侧)。

2.4.5 装订成册的申报资料内的芯页以30页左右为宜。

2.5 补充资料的整理

申请人提交补充资料，应按《补充资料通知》的要求和内容逐项顺序提供，并附提交补充资料说明、《补充资料通知》（原件或复印件）。具体整理要求同申报资料。

CTD申报资料中杂质研究的几个问题

摘要：杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。本文针对当前CTD申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足，结合CTD过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路，提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。
关键词：杂质研究与控制　杂质谱　CTD格式
杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。自2011年4月起，药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD格式，尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现，在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。
问题与案例：有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性，对杂质控制措施仅强调了终点控制措施，尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路，具体表现在如下方面：
（1）制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束，以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由，未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势，对原料药提出较为严格的针对性的杂质控制要求，并进行质量内控，因而难以确保制剂杂质控制水平与目前国际水平相适应；
（2）在论述说明制剂相关特性时，未提供与原研产品杂质谱的对比分析情况；
（3）关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况，缺失关键质量数据的支持。
2、CTD格式的特点之一是研究内容模块化呈现，但需关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一。比如对原料药而言，杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法（3.2.S.4.2）、方法学验证（3.2.S.4.3）、杂质对比研究与杂质谱分析（3.2.S.4.5）、杂质情况分析总结（3.2.S.3.2）、样品检测与数据积累（3.2.S.4.4）、控制限度（2.3.S.4.1）等各模块中，但杂质研究又是一项系统工程，具有统一的整体性，因此，不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系，甚至遗漏相关研究内容，要高度关注杂质分析与控制的系统性与整体性，将杂质研究与控制的全部内容和信息体现在相应模块中。如详细的杂质研究报告可以体现在3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2要报告杂质研究的结果；杂质分析方法的筛选、研究与验证内容要在3.2.S.4.3中体现；对仿制药而言，杂质限度确定的论证与依据需要在与原研产品进行全面的杂质谱对比研究基础上进行论证说明，因此，与原研产品的对比研究及结论要在3.2.S.4.5中体现。
问题与案例：有些申报资料忽视了各项研究间的关联性，未能充分突出仿制药研发的特点，具体体现如下：
（1）对分析方法的来源没有足够明确的说明，在分析方法的筛选、优化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法学验证内容，缺失方法学筛选研究的相关信息；
（2）没有比较说明采用的杂质分析方法与USP、BP/EP、JP等药典同品种分析方法相比有哪些区别和优势，未能从分析方法、杂质控制种类及限度要求等方面的比较情况评估拟定质量标准的杂质控制水平；
（3）缺失放行标准质控限度确定的依据进行论述，3.2.S.4.5中只对货架期标准限度的确定进行了相关说明，未从杂质来源与特点、数据积累、稳定性考察等角度论述放行标准中相关限度确定的依据。
3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息，通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化情况，确立安全合理的杂质控制水平。
基于杂质谱分析的杂质研究是一种“以源为始”的主动思维模式，以“质量源于设计”的观点，从杂质来源入手，从制备工艺、化学结构、处方组成的分析出发，评估、预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况，辅以适当的强制降解、对照物质的加入等验证的手段，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应的方法学验证工作；相比之下，传统的杂质研究是一种“以终为始”的被动行为和逆向思维模式，从杂质分析的结果出发，仅从建立的某种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况，而未充分分析与验证可能存在的潜在杂质情况，建立的分析方法能否全面检出这些杂质，故容易出现杂质漏检的情况，难以全面掌握产品的杂质谱。
问题与案例：杂质谱分析表明某原料药所采用的合成路线会产生具有遗传毒性的双叠氮杂质ROX，但最初建立的分析方法未检出该杂质，但不能确定是产品中的确不存在该杂质，还是建立的分析方法不能有效检出该杂质，经定向制备该杂质，采用标准加入法有针对性的分析考查，采用改进后分析方法在正常产品中检测到该物质，尽管其含量极低，考虑到其较强的毒性情况，质量标准中仍作为特定杂质予以严格控制，保证了其临床应用的安全性。因此，基于杂质谱分析的杂质研究是一种相对科学的思维模式，对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。
4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。杂质的微量性和复杂性，使得检测方法的专属性、灵敏度和准确度十分关键。杂质分析方法的对象是各个潜在的杂质，因此，其分析方法的验证需要根据不同杂质的特点综合设计验证方案，进行有针对性的规范验证。
问题与案例：一些申报资料中对杂质分析方法的灵敏度、准确度等仅仅针对主药化合物进行验证，仍无法说明是否适用于相关杂质的检出和定量。如下是某药物有关物质测定方法学验证总结，基本体现了方法学验证的针对性与全面性，建议参考。

下面是申报时必须要了解的几个指导原则：

按CTD格式申报，难点太多了，象杂质的研究、结构的确证、质量标准制订的依据、起始原料分析方法的验证等等等。。。

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