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仿制药如何进行质量对比研究

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    首先感谢朋友们对笔者的关心与厚爱,今天再来说说“(二)”。
    在此环节首先确定用于质量对比研究的样品是中试规模的样品(用车间生产线设备)生产的;二是工艺已被我们确定的工艺和工艺参数后生产的样品。然后,对照拟用的质量标准,逐项进行对比研究(即在检测中对比),常见问题是:逐项对比检测后,列表填入数据,但不作对比分析或者是缺项对比研究。笔者认为:质量全面对比研究,着重在以下几项研究上:
    一、有关物质检测
    1、原有标准没有此项检查。对此情况下,我们首先要建立方法,并进行方法学验证(见相关指导原则)。当有了认为合理科学的检测方法后,将研试品与被仿品平行进行测定,观察两者的差异。如:杂质的种类是否有差异。建议列表小结,并作出分析与评价,使审评者一目了然,并提供所有图谱。
    2、原国家标准上已有有关物质检测方法。对此情况下,我们还是要进行方法学验证,以此说明,已有的方法是否适合研试品。常有人问:这是为什么,标准上有现成的方法,我照用不可以吗?一般说:不可以。必须经过方法适应性研究后,才能回答此问题:是全文照搬?还是需作调整,如对流动相的组成或比例是否调整?又比如原方法是薄层色谱法,现在还适用吗?此法的灵敏度不及HPLC法,我们是否应该做修改等等。为什么要作出修改,需说明原因及拿出数据作支持。当确定了检查方法,宜将两者平行进行测定,以考察两者的有关物质种类是否相同?量是否有差别?
    正如,在本文(一)发表后,有同行朋友提到,即使是仿制药,自己所用的原料或辅料来源与被仿药的来源不一致,有关物质的种类及量可能存在差别,这正是我们需要研究和回答的问题。否则,达不到中心要求“仿制药要同”的要求。笔者曾遇到过,常年生产的某药,因更换了其中一种辅料的生产商,其成品立即反映出“有关物质”的量略有升高。车间马上逐一排查后,认为是这种辅料引入的。为此,生产车间要求恢复原产地辅料,拒用新厂商的辅料,以保证该药有效期内的质量。这个问题再次提示我们,在处方研究时,原料来源及辅料来源应该作出选择的比较,即对同一原辅料,哪家的质量更好,我们应作出选择。而不是采购谁家的我们就用谁家的,应该有比较研究,尤其是“有关物质”的指标对我们的后续研究很关键!如果对比研究后的“有关物质”的种类不同,自己要说得清楚是为什么?无论是种类不同还是量多的问题,对质量对安全性的影响如何?也是我们自己要作出评价的。
    除了有关物质项对比研究,应针对原料或剂型的特点,如晶型手性物质逐一进行对比研究,评价两者的质量是否有差异?
    二、溶出度与f2的对比研究
    因我们大多数情况下不知道被仿药处方中辅料的用量(种类可以从说明书或文献上了解),也不了解被仿药的工艺及相关参数。为了达到“同”,对比研究溶出度,可以反映出与“同”的距离。当差距比较大时,如果两者中影响溶出度的辅料种类相同,那么其用量可能是一影响因素,应作用量调整。其次,压力等也是有影响的。值得注意的是,不能仅看最后1~2个时间点的溶出值是否相同或相似,还要关注前几个时间点的结果是否相同或相似,如按下表表示,将会一目了然。

    时间

    溶出度



    药品

    5min

    10 min

    15 min

    20 min

    25 min

    ……

    123456

    123456

    123456

    123456

    123456

    123456

    研试药

    被仿药



    笔者也见过有的研究人员,仅以最后2个时间点的溶出值与被仿药相似,就作出评价:两者溶出行为相似。对此情况,中心审评者对此问题提出疑问,并作出发补处理。理由一,体外溶出行为不相似(相同),不能保证体内生物等效,可能不发临床研究批件了;理由二,根据药品的剂型和适应症,分析说明溶出行为是否应该先慢后快?还是一直就快?无论哪种情况,评价原则是,研试品应与被仿品每个时间点的表现应一致
    当然,溶出度对比研究不能以一个批次的质量作出评判,应是多批次有一定代表量的结果给出综合评价。尤其注意指导原则要求是在四种以上的介质下对比研究!常见有关溶出度的发补内容:“请进一步考察多种溶出条件下,在研产品与被仿品体外溶出行为的比较。”近期的CTD再次强调了此点内容。
    紧接着应对f2(相似因子)计算。近两年来,尤其强调口服固体制剂对f2的研究。顺便提示一下,指导原则虽然规定:当f2>50表示两者有相似性,但与f2≥80-90的结果比,说明前者较后者是有差距的,此时千万不能自满,为什么?因有可能其他公司也在仿制申报此品种,而他人的f2≥80,一并呈现在审评者眼前,当然会认为后者的相似性比你的好,一不留神就会领到发补通知或直接被退审。
    除上述外,紧接着的溶出度的均匀性研究,批与批之间、片与片之间均应与被仿品平行对比研究。常见的做法是,研试品三批之间的比较,同时与被仿药一批比较。笔者建议,我们不拘于指导原则的要求,我们对被仿药三批也应作批与批之间的对比研究,说不准被仿药还没有自己的研试品好呢?
    别忘了,如果是胶囊剂,对胶囊壳的来源(现列为辅料)也应做筛选比较,它对溶出度也是有影响的。
    三、水分对比研究(如果质量标准中无此项可省略,也可对比测定,研究后,不一定要写入标准)
    建议列表对比研究,两者的结果相似当然好,若有不同,应回头对处方或工艺及参数等作出调整。有的药品对水分敏感,对其稳定性有影响,如青霉素V钾片,其质量标准上并无水分的控制项。
    四、破坏性试验对比研究
    常见发补内容为“……注意考察降解试验样品主峰纯度并计算物料平衡情况,对降解途径、降解产物进行研究;与原研制剂进行杂质(种类、含量)的对比研究。”上述发补内容对我们有警示作用。日常中,当有关物质检查方法确定后,对其方法验证过程中,涉及到破坏性试验。一定要研试品被仿药(近期生产的)平行进行适度破坏(起点相同),一是可以直观得到两者的降解途径是否一致?二是了解降解物是否有差异?前面已提到,两者原辅料的来源不同,生产工艺及参数亦不同,有可能降解物不同;三是可考察检查方法对两者的降解产物的检出能力。笔者曾遇到过仿制某药时,在破坏试验时,同时用国内标准和进口药品标准平行进行检测,结果发现,用进口药品标准可检出5个杂质,而用国内标准仅能检出3个杂质,说明进口标准的方法较后者灵敏。我们在申报资料中列表表示了对比研究的结果。后来,我们自觉地采用进口标准进行了相关研究,当然也想办法解决了相关问题。
    平行对比破坏性试验研究,是评价研试药和被仿药质量是否相同的重要手段。
    当上述试验结束时,笔者建议列表作一归纳与小结(见下表)使审评者一目了然!

    试验条件

    考察对象

    杂质

    杂质2

    含量

    研试品

    被仿药

    研试品

    被仿药

    研试品

    被仿药

    强酸

    原料

    ——

    ——

    辅料

    ——

    ——

    成品

    强碱

    原料

    ——

    ——

    辅料

    ——

    ——

    成品

    氧化



    针对上表中的数据,明确作出分析与评价,两者的杂质种类是否相同?其次,两者的量是否相同或有何差异?如果不同,应作出分析与筛查,直至找到解决的方法,使两者结果相同或研试品优于被仿品。
    特别提示:1、在本试验中,需对比分析物料是否平衡(列表表述)?现在审评者特别重视此问题。例如:在强酸破坏下,含量下降20%,而有关物质才升高5%,审评者会提问:近百分十几的物质到哪里去了?对此结果,审评者可能会推测,我们检测方法灵敏度有问题,即有杂质产生,但检测不出来,或者出现了其他失误。总之,是一个大问题!
    2.原料的破坏性试验结果不能代替制剂的破坏性试验。
    除了上述对比研究项以外,还有残留物含量甚至配伍试验(注射剂)均应平行研究。
    在全面质量对比研究中,对于初入道者可能产生一个错觉,即《办法》要求我们,仿制药不是仿标准而仿药品,但我们对质量标准每项指标逐一进行检测对比,感觉所做的工作是围绕被仿标准的呀?笔者的理解是:首先是进行检测,然后要针对两者平行检测所得到的数据或结论进行对比分析。数据告诉了我们什么?如前面所提到的有关物质项的检测,我们从数据和图谱中要得到:两者的杂质种类相同与不相同?量谁多谁少?所以,对比检测后,一定要作出分析评价,而不是仅报告数据罗列数据,审评者没有义务帮我们做总结与分析。
    最后要自己做出系统的评价,研试品与被仿药是否“同”?!
    质量对比研究后,稳定性的对比研究更容易理解和顺理成章,笔者不再逐一阐述,一气哈成匆匆止笔。(一)和本文(二)仅是笔者个人注册工作中的见闻与体会,仅供参考。再次抛砖引玉吧,请同道相互讨论,互教互惠,共同进步!
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    +关注 私聊
  • 氢锂钠钾铷铯钫

    第2楼2017/11/25

    不知道圈子的朋友选择仿制药做的如何?

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