仿制药如何进行质量对比研究

东风恶

2015/03/20

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首先感谢朋友们对笔者的关心与厚爱，今天再来说说“（二）”。
在此环节首先确定用于质量对比研究的样品是中试规模的样品（用车间生产线设备）生产的；二是工艺已被我们确定的工艺和工艺参数后生产的样品。然后，对照拟用的质量标准，逐项进行对比研究（即在检测中对比），常见问题是：逐项对比检测后，列表填入数据，但不作对比分析或者是缺项对比研究。笔者认为：质量全面对比研究，着重在以下几项研究上：
一、有关物质检测
1、原有标准没有此项检查。对此情况下，我们首先要建立方法，并进行方法学验证（见相关指导原则）。当有了认为合理科学的检测方法后，将研试品与被仿品平行进行测定，观察两者的差异。如：杂质的种类是否有差异。建议列表小结，并作出分析与评价，使审评者一目了然，并提供所有图谱。
2、原国家标准上已有有关物质检测方法。对此情况下，我们还是要进行方法学验证，以此说明，已有的方法是否适合研试品。常有人问：这是为什么，标准上有现成的方法，我照用不可以吗？一般说：不可以。必须经过方法适应性研究后，才能回答此问题：是全文照搬？还是需作调整，如对流动相的组成或比例是否调整？又比如原方法是薄层色谱法，现在还适用吗？此法的灵敏度不及HPLC法，我们是否应该做修改等等。为什么要作出修改，需说明原因及拿出数据作支持。当确定了检查方法，宜将两者平行进行测定，以考察两者的有关物质种类是否相同？量是否有差别？
正如，在本文（一）发表后，有同行朋友提到，即使是仿制药，自己所用的原料或辅料来源与被仿药的来源不一致，有关物质的种类及量可能存在差别，这正是我们需要研究和回答的问题。否则，达不到中心要求“仿制药要同”的要求。笔者曾遇到过，常年生产的某药，因更换了其中一种辅料的生产商，其成品立即反映出“有关物质”的量略有升高。车间马上逐一排查后，认为是这种辅料引入的。为此，生产车间要求恢复原产地辅料，拒用新厂商的辅料，以保证该药有效期内的质量。这个问题再次提示我们，在处方研究时，原料来源及辅料来源应该作出选择的比较，即对同一原辅料，哪家的质量更好，我们应作出选择。而不是采购谁家的我们就用谁家的，应该有比较研究，尤其是“有关物质”的指标对我们的后续研究很关键！如果对比研究后的“有关物质”的种类不同，自己要说得清楚是为什么？无论是种类不同还是量多的问题，对质量对安全性的影响如何？也是我们自己要作出评价的。
除了有关物质项对比研究，应针对原料或剂型的特点，如晶型或手性物质逐一进行对比研究，评价两者的质量是否有差异？
二、溶出度与f₂的对比研究
因我们大多数情况下不知道被仿药处方中辅料的用量（种类可以从说明书或文献上了解），也不了解被仿药的工艺及相关参数。为了达到“同”，对比研究溶出度，可以反映出与“同”的距离。当差距比较大时，如果两者中影响溶出度的辅料种类相同，那么其用量可能是一影响因素，应作用量调整。其次，压力等也是有影响的。值得注意的是，不能仅看最后1～2个时间点的溶出值是否相同或相似，还要关注前几个时间点的结果是否相同或相似，如按下表表示，将会一目了然。

时间溶出度药品	5min	10 min	15 min	20 min	25 min	……
时间溶出度药品	1^＃2^＃3^＃4^＃5^＃6^＃	1^＃2^＃3^＃4^＃5^＃6^＃	1^＃2^＃3^＃4^＃5^＃6^＃	1^＃2^＃3^＃4^＃5^＃6^＃	1^＃2^＃3^＃4^＃5^＃6^＃	1^＃2^＃3^＃4^＃5^＃6^＃
研试药
被仿药

笔者也见过有的研究人员，仅以最后2个时间点的溶出值与被仿药相似，就作出评价：两者溶出行为相似。对此情况，中心审评者对此问题提出疑问，并作出发补处理。理由一，体外溶出行为不相似（相同），不能保证体内生物等效，可能不发临床研究批件了；理由二，根据药品的剂型和适应症，分析说明溶出行为是否应该先慢后快？还是一直就快？无论哪种情况，评价原则是，研试品应与被仿品每个时间点的表现应一致。
当然，溶出度对比研究不能以一个批次的质量作出评判，应是多批次有一定代表量的结果给出综合评价。尤其注意指导原则要求是在四种以上的介质下对比研究！常见有关溶出度的发补内容：“请进一步考察多种溶出条件下，在研产品与被仿品体外溶出行为的比较。”近期的CTD再次强调了此点内容。
紧接着应对f₂（相似因子）计算。近两年来，尤其强调口服固体制剂对f₂的研究。顺便提示一下，指导原则虽然规定：当f₂>50表示两者有相似性，但与f₂≥80-90的结果比，说明前者较后者是有差距的，此时千万不能自满，为什么？因有可能其他公司也在仿制申报此品种，而他人的f₂≥80，一并呈现在审评者眼前，当然会认为后者的相似性比你的好，一不留神就会领到发补通知或直接被退审。
除上述外，紧接着的溶出度的均匀性研究，批与批之间、片与片之间均应与被仿品平行对比研究。常见的做法是，研试品三批之间的比较，同时与被仿药一批比较。笔者建议，我们不拘于指导原则的要求，我们对被仿药三批也应作批与批之间的对比研究，说不准被仿药还没有自己的研试品好呢？
别忘了，如果是胶囊剂，对胶囊壳的来源（现列为辅料）也应做筛选比较，它对溶出度也是有影响的。
三、水分对比研究（如果质量标准中无此项可省略，也可对比测定，研究后，不一定要写入标准）
建议列表对比研究，两者的结果相似当然好，若有不同，应回头对处方或工艺及参数等作出调整。有的药品对水分敏感，对其稳定性有影响，如青霉素V钾片，其质量标准上并无水分的控制项。
四、破坏性试验对比研究
常见发补内容为“……注意考察降解试验样品主峰纯度并计算物料平衡情况，对降解途径、降解产物进行研究；与原研制剂进行杂质（种类、含量）的对比研究。”上述发补内容对我们有警示作用。日常中，当有关物质检查方法确定后，对其方法验证过程中，涉及到破坏性试验。一定要把研试品与被仿药（近期生产的）平行进行适度破坏（起点相同），一是可以直观得到两者的降解途径是否一致？二是了解降解物是否有差异？前面已提到，两者原辅料的来源不同，生产工艺及参数亦不同，有可能降解物不同；三是可考察检查方法对两者的降解产物的检出能力。笔者曾遇到过仿制某药时，在破坏试验时，同时用国内标准和进口药品标准平行进行检测，结果发现，用进口药品标准可检出5个杂质，而用国内标准仅能检出3个杂质，说明进口标准的方法较后者灵敏。我们在申报资料中列表表示了对比研究的结果。后来，我们自觉地采用进口标准进行了相关研究，当然也想办法解决了相关问题。
平行对比破坏性试验研究，是评价研试药和被仿药质量是否相同的重要手段。
当上述试验结束时，笔者建议列表作一归纳与小结（见下表）使审评者一目了然！

试验条件	考察对象	杂质		杂质2		…	含量
试验条件	考察对象	研试品	被仿药	研试品	被仿药	…	研试品	被仿药
强酸	原料		——		——
	辅料		——		——
	成品
强碱	原料		——		——
	辅料		——		——
	成品
氧化	…
…	…

针对上表中的数据，明确作出分析与评价，两者的杂质种类是否相同？其次，两者的量是否相同或有何差异？如果不同，应作出分析与筛查，直至找到解决的方法，使两者结果相同或研试品优于被仿品。
特别提示：1、在本试验中，需对比分析物料是否平衡（列表表述）？现在审评者特别重视此问题。例如：在强酸破坏下，含量下降20%，而有关物质才升高5%，审评者会提问：近百分十几的物质到哪里去了？对此结果，审评者可能会推测，我们检测方法灵敏度有问题，即有杂质产生，但检测不出来，或者出现了其他失误。总之，是一个大问题！
2.原料的破坏性试验结果不能代替制剂的破坏性试验。
除了上述对比研究项以外，还有残留物、含量甚至配伍试验（注射剂）均应平行研究。
在全面质量对比研究中，对于初入道者可能产生一个错觉，即《办法》要求我们，仿制药不是仿标准而仿药品，但我们对质量标准每项指标逐一进行检测对比，感觉所做的工作是围绕被仿标准的呀？笔者的理解是：首先是进行检测，然后要针对两者平行检测所得到的数据或结论进行对比分析。数据告诉了我们什么？如前面所提到的有关物质项的检测，我们从数据和图谱中要得到：两者的杂质种类相同与不相同？量谁多谁少？所以，对比检测后，一定要作出分析评价，而不是仅报告数据罗列数据，审评者没有义务帮我们做总结与分析。
最后要自己做出系统的评价，研试品与被仿药是否“同”？！
质量对比研究后，稳定性的对比研究更容易理解和顺理成章，笔者不再逐一阐述，一气哈成匆匆止笔。（一）和本文（二）仅是笔者个人注册工作中的见闻与体会，仅供参考。再次抛砖引玉吧，请同道相互讨论，互教互惠，共同进步！