生物制品仿制研发风险管理模型及建议

qindong413

2016/09/29

私聊

生物制药

摘要：目的建立一整生物制品仿制研发风险管理模型。方法结合项目的开展，定期召开风险评估审查会，识别、评估各项风险及由此带来的偏差和危害，并按照相应的控制措施进行应对。在讨论总结后，及时更新研发项目风险管理记录，并长久保留相关历史文件进行参考。结果建立了一整套有效的、可行的生物制品仿制研发风险管理模型，然后总结了生物制品仿制研发风险的监管意义并给出了建议。结论此模型的建立对以后研发工作按计划顺利进行是必不可少的。
关键词：生物制品仿制风险管理模型建议
药物研发是一项高投入、高风险的产业，生物仿制药也不例外。由于生物药分子结构和生产工艺的复杂性，完全仿制困难更大，与化学仿制药相比，生物仿制药研发需要更长的时间，更多的投入，甚至接近原创生物药。随着我国新药评审标准逐步与国际接轨，如不对生物仿制药研发中存在的风险进行识别和控制，生物仿制药研发失败的几率也很大，导致研发企业损失大量的时间与金钱。
经查阅文献，大多对新药研发的风险进行了分析和论述，但未根据生物仿制药的特点对研发风险进行专题研究。生物制品仿制研发需考虑的因素很多，要分析药效、药代、药物本身稳定性、与原研药的一致性、工艺可放大性及市场转化能力等诸多因素，其中的任何一个因素都可能导致生物制品仿制研发失败。最彻底和最复杂的分析也不可能准确识别所有风险以及其发生概率，对于各种潜在的风险因素，将情况的变化及时反馈，实施可持续的全过程管理，当变故发生时，需要重复进行风险识别、风险分析以及风险应对，所以需建立一整套有效的、可行的生物制品仿制研发风险管理模型。
1风险管理模型
项目风险管理非一次性工作，需随项目开展进行持续的风险识别、评估和应对及监控。为此，结合项目的开展，我们建立了如图1-1所示的生物仿制药研发的风险管理模型。项目负责人会定期召开风险评估审查会，识别、评估各项风险及由此带来的偏差和危害，并且按照相应的控制措施进行应对。在讨论总结分析后，都需要及时更新研发项目风险管理记录，并长久保留相关历史文件进行参考。

图1-1 生物仿制药研发风险管理模型
该风险管理模型有两个特点：一是，它不仅是现有项目风险案例信息库相关领域的有机结合，使后续工作有可以借鉴的经验，通过将专家意见结合到项目团队组织的工作中的方式，为整个开发项目提供了项目风险管理的战略层次模型；二是，为整个项目提供了一个闭环的风险管理控制和反馈机制，覆盖了风险管理的全过程。项目研发人员根据必要性，进行动态调整和反复，以实现研发风险的实时监控和管理。
2生物制品仿制研发风险的监管意义及建议
生物制品仿制行业显示出了的巨大发展前景，在生物医药制品行业竞争日益激烈的今天，国际上许多以原研药为主的大型制药企业也加入到生物制品仿制研发的行列。国家“十一五”、“十二五”规划，都把生物医药制品行业列为重大扶持战略项目，导致国内许多制药企业也积极向生物仿制研发领域迈进，如复星医药、阿华生物、海正药业、华海药业等企业。
随着生物制品仿制研发的积极开展，仿制研发的出现了各种各样的问题：缺乏整体计划，盲目开展研究，造成极大的资源浪费；仿制研发前期论证不充分，目标定位不清，市场转化能力差；无较完善试验研究方案，无法充分证明仿制制品与原研药的一致性；缺乏阶段性评价，无持续性风险评价，延误时机。现在制药行业企业的竞争力和持续发展能力很大程度上取决于企业的研发创新能力。增强研发风险意识，加强研发项目风险管理，让生物制品仿制研发项目风险始终在研发团队的可控范围内，对与提高制药企业的生物制品仿制研发能力具有较强的现实意义。
另外，目前我国的药品评审制度没有关于生物医药仿制品的概念，生物医药仿制品申报只能走新药程序，与化学仿制药不同，有更加繁琐和严格的审批程序，且周期较长。所以生物医药仿制品尚未明确的监管法规成为了国内生物制品仿制研发桎梏。食品药品监督管理部门参与和引导企业的生物制品仿制研发的风险管理，从监管角度出发，对企业仿制研发予以制度及法规上的指导，能有效的减少企业的盲目研发，提高仿制研发项目的风险管理的规范性，大大减少企业生物制药仿制研发的资源浪费，提高生物医药仿制品的研发成功率。
山东阿华生物药业公司，为山东东阿阿胶集团的全资子公司，公司主导产业基因工程药物纳入山东省高新技术产业发展规划。自PEG-EPO和地特胰岛素项目启动以来，作为监管方，受市药监局委托担任该项目法规政策顾问，对该项目提供全程政策咨询和审评审批指导，对在研发和审批过程中可能遇到的各种风险进行深入的分析探讨，能够积累大量第一手资料和实践经验。依据以上经验对生物制品仿制研发风险管理提出以下建议：
（1）提高药品研发及管理人员的风险意识，加大风险管理理论在生物制品仿制研发项目中的推广。风险管理理论多年前已经引入到制药行业，但由于企业及监管部门风险意识相对薄弱，目前，尽管制药行业也涌现出了一些风险管理的例子，但实施效果有限，风险管理相对滞后。研发项目很少考虑到做风险管理，致使企业研发许多项目，无疾而终，造成了大量的资源浪费，主要原因在于研发及管理人员风险意识不足，在研发项目立项及推进的过程中，无系统的风险管理，缺乏风险识别、评估及控制，无风险预判，对研发的经验教训缺乏总结，致使研发成功率不高。监管部门应对企业研发项目进行合理引导，提高企业研发管理人员的风险意识，积极推进风险管理理论在生物制品仿制研发中的应用。
（2）建立生物制品仿制研发风险管理模型。研发项目风险不是一成不变的，研发项目的不同阶段，随着风险因素的不断控制，风险权重比例会不断变化，潜在风险需要不断的识别，重现评估风险，制定风险应对措施。需建立一个可行的生物制品仿制研发管理模型，形成一种风险有效反馈和持续的风险管控机制。注意风险管理记录和文件保存，形成一个风险管理案例库，作为历史存档，使下步的风险管理有法可依，始终把风险管理贯彻到整个生物制品仿制研发的整个生命周期。
（3）扩大人才队伍，产学研结合，监管部门整合资源搭建生物仿制研发平台，最大限度的降低和规避生物制品仿制研发的风险。优化人才队伍，提高团队的研发实力，政府监管部门整合资源，建设生物仿制研发平台，积极鼓励企业产、学、研有机结合，加速研发成果的市场转化，最大限度的降低企业生物制品仿制研发的风险，建立生物技术创新联盟，形成产业集群化，处理好产业发展、技术与监管体制之间相互关系，推动整个生物医药产业的持续健康发展。
3总结
风险的控制不是一次性的，再科学的分析不可能一次准确识别所有风险及发生的概率。所以需要持续地定期进行风险审查评估，只有随时进行风险的监控，将发现的新风险及风险的新变化及时反馈，不断进行评估和控制，才能确保达成预期的风险控制目标。因此建立一整套有效的、可行的生物制品仿制研发风险管理模型对以后研发工作按计划顺利进行是必不可少的。
参考文献
金瑜，姚东宁，邵蓉. 我国生物医药产品的发展及监管. 中国药科大学学报. 2014, 45(3):378-382.

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