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制药者的酸楚苦辣

  • 影子
    2018/09/16
    分析者端木卓越队
  • 私聊

常用设备综合讨论

  • 制药者的酸楚苦辣
    ―――记一次美国药监局现场检查情况及心得体会

    本人是从事原料药生产的,主要负责质量管理方面的工作,每一次这样的官方检查都得加班加点、费心费力,各种查漏补缼,力求无懈可击,几个月下来,往往是心力交瘁,其中的酸楚与苦辣谁经历过谁知道!咱是务实的,废话少说,现借仪器信息网宝地介绍这次美国药监局现场检查情况及心得体会,或许可以供同行参考,也便于自己以后私下查阅。
    本次美国药监局现场检查时间是5天,检查产品为非无菌API( Active PharmaceuticalIngredient ),要求是动态生产。在此次检查过程中,每天早上9点开始,中午吃完饭后一般不休息,下午4点左右检查完毕,然后会对当天的情况进行总结,阐明发现的缺陷问题,但不一定会列入483,对当天问题有疑问的可以提出,检查官会予以答疑和解释(这个机会一定要把握好,能问的一定要问),同时安排第二天需要检查的事项。检查官很敬业,当天检查完后也有可能将部分资料带回宾馆查看,为第二天的检查做准备。每天检查开始前会先问前一天问题的整改情况,然后再开始当天的工作,所以当天提到的问题一定要当天加班给整改出来,或者制定一个整改计划,一是万一列入483,正好可以让检查官看看回复内容是否还有瑕疵,或者找到一些回复的思路,二是还可以给检查官一个态度端正的好印象,因此即使检查官不问,建议也主动拿给检查官过目。
    本次检查过程为先宽后严,在前2天的检查过程中只是大致了解了现场和一部分文件,气氛相当和谐,大概这种气氛更易于了解到更多的信息吧,从第3天开始,突然改变了检查方式,不再是泛泛查看,而是在单个项目中多方位展开,极力寻找蛛丝马迹,且多次返回到现场审查具体细节,以找到不符合GMP规范问题的铁证。该检察官从事过有机合成、检测方面的工作,对清洁卫生、数据完整性、文件和记录的受控与管理、设备维护保养较为关注,主要关注内容总结如下:
    1.关注整个区域的GMP状态,认为处于GMP区域的设备和文件应该一样管理,即使是闲置不用的设备也要保证是清洁卫生的、状态标识也要规范完整。区域内所有的房间都会打开查看。
    2.注重实际操作,要求操作人员在生产现场执行中间体的取样,并在现场查看中间体的检测过程。
    3.对记录中更改的数据较为敏感,即使是按SOP要求进行的更改,比如在看到批检验记录中一处RSD结果的更改后,现场对该记录中前后的数据都一一进行了核算。
    4.关注设备、厂房与设施的维护保养,在现场闲置的设备、仪器等均查看了维护保养内容,并提出了管理方面的建议。
    5.关注生产设备的确认,确认报告中记录的每个部件的参数都一一进行了核对,也对每个项目确认的内容进行了审查。
    6.关注一级对照品的贮存条件是否与标签一致。
    7.关注QC积分更改的控制。
    8.关注不同记录中的关联性,如看偏差时,会查看涉及到相关人员的培训、CAPA(corrective action andpreventive action)的执行与完成记录;看批生产记录时,会延伸到供应商资料、物料的发放、变更、工艺验证等。
    9.关注供应商管理,要求供应商的资料和审计程序必须和文件一致,相关资料必须收集齐全,如存在中间商和生产厂商时,两个供应商的资料必须收集齐全。供应商资料中要求附有供应商提供的物料检测报告单。
    当然,每一个检查官的关注点是不同的,应对这种检查,基础工作要做好,运气也占了很大一部分。好了,心得体会聊完了,下面列举本次都看了哪些东东,要是发现你的体系中没有或是不完善的话赶紧偷偷回去准备去。
    1、 查看成品库待验产品,记录和管理是否与SOP一致,是否标识明确。
    2、 查看成品库合格产品及货位卡,核对记录与实物数量。
    3、 查看低温保存样品的冰箱内产品的账目及清单,询问是否有报警功能。
    4、 查看稳定性留样,询问留样产品观察的周期以及观察的项目。
    5、 询问物料入库及检查验收的流程。
    6、 查看仓库温湿度分布验证。
    7、 询问空白批生产记录的控制与使用,要求现场介绍工艺流程并解释具体细节;询问批记录中时间参数是如何记录的,现场时钟应放在易于观察之处。
    8、 询问生产过程中玻璃温度计是否有摔破过,如果有,是否有备用的以及存放在何处。
    9、 检查中间体取样过程,查看标识情况。
    10、 查看工艺验证报告、空调和水系统确认记录。
    11、 查看生产设备清洗验证。
    12、 查看设备的使用记录及维护保养记录。
    13、 查看设备清洗标识牌上的清洗时间是否与清洗记录一致。
    14、 查看QC样品的收发记录。
    15、 查看水分测定仪水分测试记录,询问系统适用性测试方法及频率。
    16、 查看QC稳定性试验箱内样品清单并核对试验箱内的样品数量是否一致。
    17、 查看GC的审计追踪功能,询问权限设置、密码设置及更改周期、是否有手动积分现象以及如何受控。
    18、 询问检验原始记录如何发放与受控。
    19、 查看液相色谱仪计算机系统的验证。
    20、 查看QC检验仪器的使用记录,及维护保养记录。
    21、 询问纯化水RO膜的清洗周期,呼吸器的完整性测试以及更换周期。
    22、 查看培养箱的温度分布确认记录。
    23、 翻看检验岗位的垃圾桶,查看是否有数据记录等。
    24、 查看已完成的批生产记录,与检验原始记录及工艺验证交叉查看,检查是否一致。
    25、 查看HPLC电脑中审计追踪日志及具体路径。
    26、 查看投诉和重新加工台账。
    27、 查看产品年度回顾及趋势分析,确认年度回顾的内容是否与实际操作相符,对其中的异常趋势较为关注,要求应有评估。
    28、 查看生产偏差,对于可能影响产品质量的,要求应有长期稳定性考察。
    29、 查看变更控制台账,并询问与DMF相关的变更是否已申报。
    30、 查看实验室偏差清单,从清单中选择类似的偏差进行查看,对重复出现的问题会认为存在系统问题,认定偏差原因未得到根本解决。
    31、 询问QC液相气相设备的厂家工程师上门维修情况,并查看是否提供维修证明和报告。
    32、 查看CAPA清单。
    33、 查看产品不合格台账,并询问管理程序。
    34、 查看与客户的产品质量协议并询问是否按协议履行了职责。
    35、 查看人员培训相关记录及培训签到表,特别是容易忽略的总经理、销售人员、设备工程人员等。发现同一天培训了20多个文件,怀疑达不到培训效果。
    36、 询问产品中间体是否有做稳定性考察。
    37、 全程观看了中间体的水分检测过程。
    38、 查看厂房设施维护记录及周期。
    39、 查看产品工艺中关键参数的评估记录。
    40、 查看所有QC仪器的清单,并检查哪些仪器没有审计追踪功能,要求对没有审计追踪功能的仪器进行升级或更换。
    41、 查看水浴锅的计量证书以及温度分布试验,询问是否对外部检定结果进行确认。
    42、 查看饮用水是否符合国家饮用水的标准,询问检测频次,并查看对于外检的记录是否有确认及结论。
    43、 查看起始物料的供应商资料,关注有无供应商评估表,特别关注变更关键原料厂家后的记录,核对与SOP上的流程是否一致,是否有评估,是否有做工艺验证,是否有做稳定性考察等。
    44、 查看自检SOP与自检记录,以及相关CAPA。
    45、 查看红外、紫外的电脑确认,是否有审计追踪。
    46、 查看SMF(sitemaster file)。
    47、 查看检验数据的备份,询问如何存放、备份周期、是否能还原等;现场在QC电脑上调取备份的原始数据进行还原检查;查看备份SOP中是否有明确描述数据如何还原。
    48、 查看备份的移动硬盘中除备份数据外是否有其它的东西。
    49、 查看有关物质、含量、有机残留的分析方法验证。
    50、 查看验证主计划并询问如何确保按预定的验证时间及时完成。

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  • happy美丽

    第1楼2018/09/17

    写得非常详细,对于同行来说,是一个非常好的学习机会~

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  • 栀子花开

    第2楼2018/09/17

    应助达人

    前段时间有幸参与迎接欧盟食品安全检查的准备,对其中的艰辛体会颇深,可惜后来没有机会亲临现场

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  • qianguiyun1

    第3楼2018/09/17

    应助达人

    就没有查看计量检定吗?

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  • 夏天的雪

    第4楼2018/09/17

    应助达人

    好多内容,查的够细的,垃圾桶都翻

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  • 影子

    第5楼2018/09/17

    有啊,第41不就是么,抽查嘛,特别选择似乎不关键容易忽视的设备看的

    qianguiyun1(qianguiyun1) 发表:就没有查看计量检定吗?

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  • 影子

    第6楼2018/09/17

    遥想第一次接受这种检查的时候,连续加班3-4个月,每天晚上10点后下班,一周7天的上,心里还没底的很,除了劳心劳力,尤其紧张害怕,经历多了倒是好了很多,工作尽量放在平时日常去做,检查时就不会太累了

    happy美丽(dyann) 发表:写得非常详细,对于同行来说,是一个非常好的学习机会~

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  • 影子

    第7楼2018/09/17

    老美的这种检查,翻垃圾桶是常态了,而且翻到了很多宝贝

    夏天的雪(bingwang228) 发表:好多内容,查的够细的,垃圾桶都翻

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  • 影子

    第8楼2018/09/17

    关键在准备阶段,你已经把握精髓了,嘿嘿

    栀子花开(qzxmsy) 发表:前段时间有幸参与迎接欧盟食品安全检查的准备,对其中的艰辛体会颇深,可惜后来没有机会亲临现场

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  • happy美丽

    第9楼2018/09/17

    只有经历过第一次的劳累,才能深刻体会到把检查内容纳入日常工作的重要性~
    事实上,影子的这段话看着特别有感觉!

    影子(hyheying)发表:遥想第一次接受这种检查的时候,连续加班3-4个月,每天晚上10点后下班,一周7天的上,心里还没底的很,除了劳心劳力,尤其紧张害怕,经历多了倒是好了很多,工作尽量放在平时日常去做,检查时就不会太累了

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  • qianguiyun1

    第10楼2018/09/18

    应助达人

    平时工作做仔细了,检查起来就不会那么麻烦了

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