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智能制造在中药混合上的应用

歪果仁zZ

2019/08/19
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中药/天然药检测

智能制造在中药混合上的应用
中药智能制造前景：走进中药生产车间，各种现代化的设备彼此相连，几乎看不到人工操作的踪迹，传统中药煎煮熬的场面荡然无存；走进监控室，每一台设备实时的情况和数据都自动显示在屏幕上，生产过程按照预先设定的程序稳定地进行着。把中药智能制造做好，要解决三个问题。首先要转变观念，提升中医药发展理念。第二是技术创新，构建技术平台，通过平台建设，实现中药系统化的创新，并实施系统集成化。第三是装备创新，研发符合中医药特色制造的装备，使这些装备实现标准化和自动化。
习近平总书记的政府工作报告中明确指出：建设现代化经济体系，必须把发展经济的着力点放在实体经济上，把提高供给体系质量作为主攻方向，显着增强我国经济质量优势。李克强总理在2017年《政府工作报告》中指出，要深入实施《中国制造2025》，把发展智能制造作为主攻方向。同时也要把全面推行绿色制造作为实现制造强国战略目标的重要内容，要努力构建高效、清洁、低碳、循环的绿色制造体系。因此制药企业应借鉴现代制药技术的最新成果，以创新驱动发展，提高中药产品的制造水平，将智能制造、绿色制造在行业内进行全面推广，成为中药制药行业实现跨越发展，进军国际主流医药市场必需解决的问题。
在《医药经济报》中一篇“中药智能制造让生产更‘柔化’”介绍工信部在2017年5月25日启动2017年智能制造综合标准化与新模式应用、工业强基工程实施方案、绿色制造系统集成等申报工作。中药智能生产试点作为国家大力支持医药制造的智能化路线之一，清水浸泡、砂锅煎煮、武火致沸、文火慢炖、药液滤出。传承数千年的中医药制剂形势逐渐开始向智能制造方向发展。工业4.0让中成药及药材的加工生产加速实现传统与现代的融合，甚至让生产变成物流，中药生产采取先进装备提高产品精密度，将会使企业的生产由手工方式升级为自动化和智能化方式。
中联药业的生产原料通过管道分别进入不同处理罐中，电脑对药材炮制工艺更可控，并将以前是大锅熬制，用温度计来测温的传统方法智能化，中联通过技改使企业的生产成本大幅降低，生产效率提升。不少中药企业手上多有古方传承，但制药工艺粗糙、质量控制落后等共性问题是普遍存在的。广东太安堂药业的中药提取数字智能化工厂已落成。太安堂以前一个厂就有200多名工人，如今只需四五个工人负责操作。通过车间的智能化生产，逐步实现企业层面的智能化管理，并将中药制药中关键性、共性技术固化和传承下来，实现中药精益化生产，使中药制药的生产工艺技术和装备水平实现质的飞跃。企业应进一步对生产线进行多点智能监控，提升中药制造的智能化水平，实现生产线数字化智能化联动。当下智能制造已成为主流，中药产业不能错过机遇，智能制造同样是实现中药质量均一性和临床疗效一致性的必然途径。在明确临床功效相关成分的基础上，建立制造全过程的质量一致性控制体系，实现自动化、数字化、智能制造，推动中药生产技术向“工业4.0”迈进。
工信部已整合设立“中国制造2025”产业发展基金，重点支持智能制造示范区的试点，包括康缘药业的中药生产智能工厂试点示范等均在国家智能制造试点示范项目。我国现有1500余家中药企业，中成药品种近万个，但90%以上的中成药存在着药效物质及其作用机制不清、临床证据缺乏等共性问题，导致中成药产品缺乏国际竞争力。我们应鼓励高端中药新药创制，将人工智能、大数据等科技与创新中药的研发紧密结合，围绕重大疾病，从中草药宝库中发现苗头化合物、先导化合物，并对其进行结构设计和改造，开发创新药物。太极医药城的生产线有两大亮点：一是生产物料全真空管道输送，省力环保；二是从打粉到分装，全流水线生产，由原来七天的生产周期缩短为两天。业界判断，智能制造产业链将促进用户深度参与、产业链上下游企业高度协同，缩短产品研发周期，增强企业对市场的快速反应能力。但挑战也很大，中药智能生产要大力培养具有创新能力的后备产业工人和高技能人才。尤其是制造业生产一线职工，技术技能人才的地位和待遇偏低，培训投入总体不足。传统中药企业纷纷试水智能生产，实现机械与产品的信息交换，达到自主控制和优化，提升生产效率和生产柔化水平，进而带来生产组织方式和商业模式的改变。对于绝大多数中小型中药企业而言，智能化改造是难以承受的，产业结构必将进一步优化。
为改善这种现象，使中药企业在智能制造有突破性进展，我国近红外技术在近十年发展迅速，其在过程控制及在线监测系统备受药企青睐。
近红外（NIR）在线检测技术：近红外光谱是介于可见光和中红外光之间的电磁辐射波，具备无损、快速、多参数测定、无污染和可在线分析等优点，近年来被广泛应用于农业及制药行业中，其中在制药领域，包括制剂过程控制，成品药分析，药品真伪鉴定等多个方面的应用，大大减少了工作量，提升了经济效益。NIRS是采用近红外的方法直接分析液体、固体粉末、半固体、胶状等多种物态样品，使实验室和工厂的产品分析实现在线化，在几秒钟得到待测参数，与反馈控制技术连用则实现生产过程的在线控制技术。它克服了传统离线分析技术样品预处理复杂以及分析结果滞后的缺陷。该方法具有预处理简单、分析速度快、非破坏性及适合于在线分析等优点，在药物的定性鉴别、定量分析及质量控制等方面显示了很大的作用。药品质量与生产过程中的每个环节密切相关。制药过程关键工艺的监测、控制对于保证药品质量至关重要。近红外光谱分析技术在药物的在线检测方面显示了巨大的优势。
吴永江在 “中药粉末混合过程近红外在线检测研究”中利用微型近红外仪建立基于近红外漫反射光谱法的中药粉末混合过程的快速定量分析模型，实现对中药粉末混合过程的在线检测。实验采用了一种能够用于中药粉末混合过程，有效地避免取样误差并节省大量的时间，降低混合过程中取样分析的劳动强度。最重要的是微型近红外仪的在线分析技术结合所建的定量模型，不仅能在线实时获得中药粉末在混合过程中的含量变化信息，及时判断粉末混合终点，还能检测到混合过程中粉末的物理状态如水分含量等是否符合建立定量模型时的标准。当水分含量较高粉末出现轻微结块状态时，定量模型预测的含量曲线会呈现异常状态。利用RESULT系列软件完成对混合过程近红外光谱的采集。使用TQ Analyst 软件对离线扫描获得的光谱数据进行预处理与波长选择等，并用偏最小二乘回归和交互验证方式建立均匀样品中赤芍粉末的含量和光谱数据之间的定量分析模型，以相关系数、交叉验证均方差、校正集均方差和预测均方差为指标来考察模型的性能。在线混合实验时通过RESULT-Integration软件将扫描得到的光谱数据根据所建模型直接计算分析，得到混合过程粉末含量变化的预测曲线，在线判断混合终点。采用移动窗标准偏差法计算光谱偏差来评定粉末混合均匀所用时间并选择混匀样品的光谱作为标准光谱。从每次离线实验的21张标准光谱中随机抽取5张，9次实验共45张光谱作为验证集，剩余光谱则作为校正集建立模型。实验通过计算光谱的马氏距离，并使用肖维勒准则剔除异常光谱。为消除漫反射对样品粉末表面性质差异和颗粒尺寸大小引起的光谱漂移，采用多重散射校正技术对原始光谱进行预处理。导数法可以消除信号中含有的低频背景和常数项，降低高次项的幂次，从而使高频信号显现出来，便于找出光谱中被较强背景吸收所覆盖的特征光谱带的准确峰值范围，但导数处理的同时会引入噪声，降低信噪比。平滑可以降低高频随机噪声，因此对光谱进行预处理的时候需要将平滑和导数法结合使用。实验应用相关光谱法对光谱图进行波长选择，此方法通过在每个波长处计算相关系数的方法产生相关光谱，显示了不同波长处光谱信息与组分含量间的相关程度。本实验采用全波段5550～7400 cm^-1和5900～5950cm^-1、6700～6750cm^-1 、6950～7100 cm^-1 这3个相关系数大于0.9的波长区间用于建立校正模型。采用MSC、一阶导数和Savitzky-Golay平滑滤波法对校正集数据进行预处理，用PLSR建立赤芍粉末的混合过程近红外定量校正模型。将该定量模型用于预测校正集和验证集的赤芍粉末含量。张南、廖正根在“主成分分析法用于中药混合粉流动性表征的研究”中采用主成分分析法对中药混合粉体流动性进行表征，并研究润滑剂、崩解剂对中药混合粉流动性的影响。选取肿节风浸膏粉、微晶纤维素及两者 1∶1 混合粉为模型药 , 并在混合粉中加入微粉硅胶 (润滑剂 )、硬脂酸镁 (润滑剂 )、PVPP(崩解剂 )。测定各混合粉体的休止角、平板角、压缩度、均齐度 , 采用主成分分析法评价分析七种粉体的流动性。得到中药浸膏粉与辅料混合后可以有效改善流动性。
在中药混合智能制造领域，近红外技术具有得天独厚的优势。其在过程控制方面具有快速、无损、样品预处理简单、可以在线监控的优势。“质量源于设计（QbD）”以及实时参数放行的理念也要求使用更先进的分析工具帮助人们加深对生产过程的理解，以便设计出更合理的药物生产工艺路线。所以在药品生产过程中，近红外将会逐步普及，并成为一项常规的质量检测手段为人们的用药安全提供坚实的保障，为智能制造的早日实现作出重要的贡献。
参考文献
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路甬祥.走向绿色和智能制造——中国制造发展之路.中国机械工程,2010,2l(4):379-399.
马飞.中药智能制造让生产更“柔化”.医药经济报,2017.5.29.A07版.
王俊峰,张所地.先进制造技术的发展趋势研究.山西财经大学学报,2009,31(1)14-15.
谈武康.中药制剂生产实施GMP的思考.中国医药工业杂志,2008,39(2):53-55.
丁海樱,金叶,刘雪松,吴永江.中药粉末混合过程近红外在线检测研究.浙江大学药学院,2013,14(4):1151-06.
张南,廖正根,乔军辉,王亚楠,李孟石.主成分分析法用于中药混合粉流动性表征的研究.中国现代药物应用,2015,1,9(2):224-226

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