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流化床混合环节及与PAT技术的集成

导演叫我趴下脸着地

2020/09/10
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近红外光谱（NIR）

流化床混合环节及与PAT技术的集成

流化床（fluidized bed），指首先利用气流动使物料呈沸腾状态，再喷入雾化后的粘合剂进行后续的制粒、包衣、成丸等，最后得到干燥的颗粒、微丸、包衣粉末及包衣微丸的制药设备。在流化床制药过程中，物料的混合、制粒、包衣和干燥等同时完成。流化床技术是在上世纪五十年代发展起来的，最初设计只是用作干燥设备，以提高干燥效率。1964年Scott等将Wurster方法作了改进并应用于医药工业，我国于上世纪八十年代将流化床引入到口服固体制剂的制备过程中[1]。

与传统制药工艺相比，流化床工艺设备具有以下优点[2, 3]：（1）将固体制剂制备过程中多个生产环节有机结合在一起，生产工艺高效、便捷且提高了自动化程度，缩短了工艺周期；（2）所得制剂产品有更好的流动性、同质性、可压性；（3）生产在密闭环境中进行，无交叉污染；（4）为湿热敏感药物的制备提供了良好的解决方案。

随着制药机械设备的发展，流化床设备发展趋势如下：（1）规格越来越齐全，批次处理能力从几升到几千升；（2）集成智能传感器，达到对生产工艺的全自动化监测控制；（3）物料无交叉连续化传递，整个生产过程全密闭、无尘化操作；（4）工艺灵活，通过与其他设备集成形成连续化生产。

图1-1 流化床与其他设备结合形成制粒流水线
流化床混合

流化床制药工艺凭借其无可复制的优点[4, 5]在固体制剂生产过程中得到了广泛的应用[6, 7]。然而，流化床制药生产过程是一个密闭的过程，物料的流化状态剧烈且不可见，很难获取腔室中物料的状态和理化性质。

PAT技术的集成

随着制药设备的发展，流化床设备与其他制药机械设备结合形成固体制剂连续化生产系统，如图1-1。作为固体制剂生产的上游关键环节，混合过程物料的混合均匀度会影响到制药过程下游每个环节API含量的均匀度，这也是药品质量一致性评价的重点。因此，流化床混合过程粉末共混物中API含量的瞬态干扰检测是一个重要的研究课题。但目前国内流化床混合过程中CQAs的测定多采用离线方法，只有在混合过程的最后，分析人员才能检测产品的CQAs，以决定产品是否达到放行标准。此外，离线分析具有破坏性、昂贵、费时费力的缺点，不能及时反映生产过程物料的真实状态，最终影响产品的质量和安全性。因此，对流化床混合过程API含量进行实时监测研究，能够加深对产品和工艺的理解及后续生产过程的控制，实现精益生产与偏差控制的结合。

仿制药一致性评价的推行对制药行业提出了更高的要求。固体制剂是目前最重要的给药形式之一，作为固体制剂生产的上游关键环节，混合过程物料的均匀度会影响到制药过程下游每个环节API的含量均匀度，也是药品质量一致性评价的重点。只有实时在线监测产品的质量属性、过程中材料和工艺条件的变化，进一步对药品生产过程加以监测和控制，才能生产出符合要求的产品。但是目前通常采用的检测方法为离线取样检测，不能及时了解过程中物料的状态及理化信息。为此，探索并建立一套及时准确的流化床混合过程智能分析技术非常必要。

过程分析技术的提出，为实现过程理解提供了技术及设备支持。NIRS作为重要的PAT工具，在混合过程中的应用稳步增加。将NIRS引入到流化床混合过程中，对混合过程API含量进行实时监测，加深对产品和工艺的理解及后续生产过程的控制，实现精益生产与偏差控制的结合。同时，获得了完整的关键质量参数数据，使产品质量有据可依、有据可查。因此，通过对流化床混合过程NIRS过程分析研究，建立混合过程智能控制关键技术，这将为整个固体制剂药物生产过程质量管理提供借鉴和技术手段。

在流化床混合过程中，腔室内粉末共混物中API含量的瞬态干扰检测是一个重要的研究课题。然而，在实际生产中流化床混合过程具有不可见性，流化床腔室中物料的化学和物理性质的真实状态无从知晓。所以使用PAT技术监测混合过程API含量均匀性的价值不言而喻。为了实现流化床混合过程的可视化，在实验模拟型流化床上将过程分析技术NIRS引入到流化床混合过程中，对过程关键质量属性—API含量进行定量监测。

目前，批次混合过程中的一种常见建模方法是使用多个批次的样本建立校准模型，但在生产条件下要收集具有代表性的校准集需要消耗大量的物料，否则会影响后续模型的稳健性。在小试实验型流化床中使用有限的原辅料建立校准光谱模型，用于监测流化床混合过程中API的含量。加之研究了光谱预处理和波段选择方法，建立PLS模型来预测API含量。在有效的光谱预处理和波段选择方法的帮助下，近红外传感器可以准确地测定混合物中API的含量，从光谱监测的角度NIRS用于流化床混合过程API含量均匀性检测的可行性。同时，增加了对工艺过程的了解，从而科学有效地控制生产过程，提高产品质量，保证产品安全。

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