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PAT技术简介及应用

导演叫我趴下脸着地

2020/09/10
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近红外光谱（NIR）

PAT技术简介及应用

制药科学对人类健康存在着巨大的影响，其过程中的每个环节都要受到严格的控制。质量源于设计（Quality by Design, QbD）理念的提出和药品一致性评价的推行，在一定程度上确保了高质量药品的生产。药品上市前，需要通过繁琐的破坏性检验来确定终产品是否达到放行标准（如:含量均匀性、溶出度等）。产品任何一个环节出现问题，都会影响产品的放行和造成巨大的经济损失。此外，离线取样结果并不能代表所有产品的质量，样品的代表性和破坏问题需要通过PAT进行解决。

PAT于2004年由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）提出，其主要思想是利用各种过程分析技术对制药过程中的关键质量属性进行检测，动态调整过程关键工艺参数以保证最终产品的质量[8-10]。目前，许多过程分析技术已经应用到制药过程中并对过程中的CQAs进行监测。因此，选择合适的PAT工具对流化床混合过程进行监测至关重要。

在新形势下，离线的检测方法已不能满足药品现代化生产的效率和质量要求，而且传统的离线测定方法往往耗时耗力，无法全面控制和保证产品质量的一致性，也不能够全面降低药品的质量风险。确保产品的质量均一、稳定是药品生产过程质量控制的根本目的，因此，药品生产过程和生产工艺的稳定可控是保证药物疗效和质量一致的前提。在固体制剂关键环节生产过程中引入过程分析技术，对药品生产过程的CQAs进行实时的监测和控制，是提高药品生产效率以及保证药品质量一致性和稳定有效方法。

PAT力图从过程、工艺上保证产品质量，倡导制药行业实时分析（timely analysis of critical quality parameters）影响质量的CQAs，更好的反映和控制实际生产过程，实现“质量源于设计（Quality by Design，QbD）[4]”的理念，从而提高药品生产效率和确保最终药品质量。近年来，为保证产品的安全、有效、稳定、均一，出现了多种用于流化床制粒干燥过程的在线监测分析方法，例如，3D图像分析法（3D Imaging Method）、数字成像法（Digital Imaging Method）、聚焦束反射法（Focused Beam Reflectance Method，FBRM）以及声波发射法（Acoustic Emissions，AE）等。Sandler[5]和Närvänen[6]等在流化床制粒过程中采用3D图像分析法在线测定颗粒粒径大小； Možina等[7]在流化床微丸包衣过程中，利用数字成像技术在线监测微丸包衣厚度以及判断微丸粘连问题。在应用图像分析技术时，需把流化床颗粒当作理想的球体进行计算，从而导致难以准确测量颗粒粒径。此外，Alshihabi等[8]采用FBRM监测流化床制粒过程中颗粒粒径大小，以及粘合剂对颗粒凝聚的影响。Tok等[9]研究了FBRM、AE以及近红外光谱（Near Infrared Spectroscopy，NIRS）三种PAT技术在流化床制粒过程在线监测的应用。其中FBRM和NIRS的光纤探头易被样品污染，影响在线数据的采集。但在流化床制粒过程中，Kona等[10]通过安装吹扫装置可保持NIRS探头的清洁。Cheibelhofer等[11]采用化学计量学算法来消除NIRS采集窗口污染的影响，提高了光谱的准确性。

目前，PAT 已经广泛应用于制药企业的各个环节当中，包括化学原料药、制剂和生物制品的生产过程[12-14]。NIRS作为一种应用广泛的PAT技术，已在固体制剂快速定性定量分析、在线实时监测中显示出了巨大的应用价值，对于实现固体制剂生产过程现代化、自动化、智能化发挥重要作用。

本课题组2019年将便携式微型近红外检测器集成到小试流化床设备中，在流化床混合体系中用实验设计考察了原辅料变异因素、工艺过程因素及环境因素对建模结果的影响。通过光谱选择及模型转移技术提高了模型的预测能力并将最优的模型用于中试流化床混合过程API含量的监测，从而判断流化床腔室内物料的混合均匀度。此外，将近红外内嵌到流化床上实时监测API含量的均匀度，更符合QbD的理念。这一研究增加了对混合过程的理解，降低了成本，提高了终产品的质量。进一步地，在线分析与监测有利于企业节能增效，提高生产效率，减少人员开支以及物料的消耗，有利于实现连续化生产，实现自动化控制。在小试实验型流化床中使用有限的原辅料建立校准光谱模型，用于监测流化床混合过程中API的含量。最后，研究了光谱预处理和波段选择方法，建立PLS模型来预测API含量。结果表明，在有效的光谱预处理和波段选择方法的帮助下，近红外传感器可以准确地测定混合物中API的含量，从光谱监测的角度证明了NIRS用于流化床混合过程API含量均匀性检测的可行性。同时，增加了对工艺过程的了解，从而科学有效地控制生产过程，提高产品质量，保证产品安全。

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