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关于纸质记录/电子记录的国内外法规要求的问题答复

物价真高

2023/02/16

实验室管理/LIMS

物料及产品的出入库记录可以在电脑上用电子表格进行吗（定期打印纸质文本归档保存)？

如果是计算机化的系统这样做是可以的，否则不行。

电子表格要经过验证证实其真实性和受控性以及权限控制。对于删除功能应严格控制并需在程序中明确批准，任何更改均需要有明确的可追溯记录。

如何体现计算机记录的真实性和可靠性？在质量记录中直接使用Word和Excel可以吗？电子记录可以替代纸质打印记录吗？

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百六十三条规定：如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。

企业除应根据上述要求确保计算机记录的真实性和可靠性外，另外还要满足《中华人民共和国电子签名法》中的相关要求。

如果在电脑中直接使用Word和Excel软件记录各种质量记录，则必须制定相应的电子文件管理操作规程，未经授权的人不应进入计算机管理系统，确保记录真实、及时，并能够真实记录数据的修订历史，确保数据的可追溯性。

记录的格式应尽量避免直接使用Word或Excel格式。因为这些格式容易被修改且不易察觉。应将文档格式转换为PDF等不易修改的格式；而且，保存在电脑中的文档也要按照电子文件管理操作规程管理，确保使用的版本为现行版本。如果采用Excel的公式进行计算，应根据设置程序的复杂性和风险程度进行相应的评价和确认，并对确认后的程序进行相应的保护，以避免出现难以察觉的风险，电子记录可以替代纸质打印记录，但应当满足纸质打印记录的相关属性，如：不可随意修改、能够显示记录历史、具有符合法规要求的电子签名等，并应当有电子记录管理的操作规程。

对于电子文件，例如模板要进行适当的控制。这里对于数据表是否有什么特定的要求？H+V 2011年2月

数据表的模板帮助避免之前计算保留数据导致的错误计算。针对数据表，要检查其准确性和可靠性（附录11页7.1）。数据表存贮方式要能保证适当的版本控制（第4章页4.1）。

使用数据表格时，要进行哪些准确度检查（附录11页5）？H+V 2011年1月

应通过适当实施的和基于风险的控制来保证数据完整性。计算和文档应受到保护，公式不能被无意改写。能防止无意输入不适当的数据类型，或导致错误信息（例如，在数字域中输入文字或在整数域中输入小数）。鼓励进行所谓“边界测试”。

电子数据和文件的存贮时长要求是什么？H+V2011年2月

电子数据和文件的存贮要求与纸质文件没有区别。要保证应用于电子记录的电子签名在整个文件的存贮期内均有效。

如果系统不能产生打印指示是否上次原始输入后有数据被更改，那可以什么样的替代控制是可以接受的？H+V2011年2月

如果供应商不支持该功能，也可以接受在规程里描述必须生成相关审计追踪报告的打印事实，并手工链接到支持批放行的记录。

Part11条款和“断定规则要求”（在21CFR 211 中）怎么管理计算机实验室系统生成的电子记录以及药品生产检测有关的打印的色谱图？

一些行业误解“行业指南—11 部分，电子记录；电子签名—范畴与应用”（ 11 部分指南；164 到 171 行）的内容，意思是所有电子记录用纸打印出来才满足 21CFR Part 211 的断定规则的要求。“ Part11在有限的范围解释下，关于在断定规则规定的，或者递交给 FDA 的需要维护的记录，当使用电子记录替代纸版记录时，可应用 11 部分管理。另一方面，当使用计算机生成的电子版的纸版打印件时，并且纸版记录符合所有断定规则的要求，人员也依照纸质版执行其受管控的活动，则在§§ 11.2(a) 和 11.2(b)要求下， FDA 不会认为人员‘使用电子记录替代纸版记录’。该情况下，使用计算机生成纸版记录不会触发 11 部分。” ThePart Part11指南也声明（150-152 行）：“……人员必须遵守适用的断定规则，需要维护或者递交的记录必须保持安全并能可靠的符合断定规则。”

针对高效液相和气相系统【以及其他计算机化系统涉及用户输入输出，审计跟踪（也译作稽查报告）等】，例如 21CFR 211.68 和 21 CFR211.180(d) 断定规则要求的那样，电子记录应依据这些条款保留并维护。21CFR 211.180(d)要求保留的记录诸如“原始记录或者真实拷贝，照片，微缩打印的纸版色谱图拷贝，不是生成图谱的整个原始电子数据的“真正的拷贝”，这是21 CFR 211.180(d)的要求。打印的色谱图也不认为是生成图谱的原始电子数据“正确的和完整的”拷贝，这也是 21 CFR 211.68 要求的。色谱图一般不包括：进样顺序，仪器方法，积分法，或者审计跟踪（译者注：也有叫稽查报告的），这些都是用来生成色谱图或与其有效性相关的信息。因此，用于药品生产和检测的打印版色谱图，不满足 21 CFR Part 211 断定规则的要求。计算机系统生成的电子记录必须在这些要求下进行维护。

我们承认有可适合用于实验室检测结果审核的打印版色谱图的案例。类似的，也接受在检查时，或者出于审核目的而提供打印的色谱图。然而，电子记录必须维护并且随时可用于 QC/QA人员或者FDA 检查员审核。

如何限制对CGMP计算机系统的访问？

你必须采取适当的控制以确保对计算机化MPCR或其它记录的更改，或将实验室数据输入计算机化记录，仅能由授权人员执行（§211.68(b)）。FDA建议，如果可能，通过技术手段限制更改规格、工艺参数、或制造或检验方法的能力（例如，通过限制更改设置或数据的权限）。FDA建议系统管理员的角色，包括任何改变文件和设置的权利，分配给独立于负责记录内容的人员。为帮助控制访问，FDA建议维护一个授权人员名单以及他们对每个在使用的CGMP计算机系统的访问权限。

如果这些独立的安全角色分配不适合少数员工的小规模操作或设施，例如PET或医用气体设施，FDA建议采用交替控制策略。7 例如，在极少数情况下，相同的人员具有系统管理员角色，并对记录内容负责，FDA建议由第二人审查配置和内容。如果第二人审查无法实现，FDA建议由该人复核配置和他/她自己的工作。

对于这类交替控制策略的讨论，参见《PET药品生产质量管理规范（CGMP）》行业指南。

为什么FDA关注计算机系统共用登录账户的使用？

企业必须采取适当的控制以确保仅授权人员可以更改计算机化的MPCR或其它记录，或将实验室数据输入计算机化记录，你必须执行文档控制以确保这些行动归属于特定个人（见§§211.68(b)，211.188(b)(11)，211.194(a)(7)和(8),以及212.50(c)(10)）。当登录凭证是共用的，无法通过登录识别唯一的个体，该系统因而不符合211和212部分的CGMP要求。FDA要求系统控制，包括文档控制，被设计为遵循CGMP以保证产品质量（例如，§§ 211.100和212.50）。

应如何控制空白文件？

必须有文件控制以确保产品质量（见§§ 211.100，211.160(a)，211.186，212.20(d)和212.60(g)）。FDA建议，如果使用的话，空白表格（包括但不限于，工作表、实验室笔记本和MPCR）由质量部门或由其它文件控制方法控制。例如，可酌情发放编好号的一套空白表格，并应在所有已发放的表格完成后核对。不完整或错误的表格应作为永久记录的一部分留存，并附有替换书面说明（例如，见§§ 211.192，211.194，212.50(a)和212.70(f)(1)(vi)）。

同样地，装订的分页笔记本，通过文件控制部门盖章正式使用，以能够检测出非官方笔记本和笔记本页面的任何缺失。

审计追踪应多长时间审查一次？

FDA建议，采集关键数据变更的审计追踪应在每次记录和最终批准记录前审查。需要定期审查的审计追踪应包括但不限于以下内容：最终产品检验结果的更改历史、样品运行序列的更改、样品标识的更改，以及关键工艺参数的更改。

FDA建议根据系统的复杂度和其预期用途例行审计追踪审查。

关于审计追踪的进一步信息请见前述1.c.审计追踪定义。

应由谁来审查审计追踪？

审计追踪被认为是相关记录的一部分。根据CGMP负责记录审查的人员，应审查采集与记录相关的对关键数据更改的审计追踪，如他们审查其它记录一样（例如，§§211.22(a)，211.101(c)，211.194(a)(8)和212.20(d)）。例如，所有生产和控制记录，包括审计追踪，必须由质量部门审核和批准（§ 211.192）。这与FDA对企业在审核数据时在纸上划痕标注的预期是一样的。

电子副本可否用作纸质或电子记录的准确复制品？

可以。电子副本可以被作纸质或电子记录的真实有效副本，提供保存内容和原始数据意义的副本，包括相关的元数据和静态或动态性质的原始记录。

动态电子记录的真实有效副本可以以原始记录或与原始记录兼容的格式复制和保存，提供被保存的原始记录的内容和意义，以及现成可用的阅读器和复印设备（例如，软件和硬件，包括多媒体阅读器）（§§211.180(d)和212.110）。

对于单机计算机实验仪器，例如FT-IR（傅立叶变换红外光谱）仪，保存纸质打印件或静态记录而不是原始电子记录是否可接受？

如果是原始记录的完整副本，纸质打印件或静态记录可满足保存要求（见§§211.68(b)，211.188，211.194和212.60）。例如，pH计和天平在数据采集作为原始记录期间可能产生纸质打印件或静态图片。在这种情况下，在采集期间的纸质打印件或静态图片，或真实有效副本应被保存（§211.180）。

然而，某些类型的实验室仪器的电子记录是动态记录，打印件或静态记录无法保留动态格式，而动态格式是完整原始记录的一部分。例如，FT-IR（傅立叶变换红外光谱）产生的光谱文件可以被重新处理，但静态记录或打印件是固定的，不能满足CGMP对保存原始记录或真实有效副本的要求（§ 211.180(d)）。此外，如果未显示全部光谱范围，污染物可能被排除在外。

控制策略必须确保原始实验室记录，包括纸质和电子记录，都受到第二人审核（§211.194(a)(8)）以确保所有检验结果被恰当地报告。

对于PET药品，参见《PET药品生产质量管理规范（CGMP）》行业指南对设备和实验室控制的讨论,包括对记录的监管要求。

为什么FDA在警告信中援引“系统适用性”或试检、预检、或平衡运行中使用实际样品？

FDA禁止以实现特定结果或克服不可接受结果为目的的取样和检验（例如，检验不同的样品直到获得所需的通过结果）。这种做法，也被称为符合性导向检验（testinginto compliance），是不符合CGMP的（见《制药生产超标（OOS）检验结果调查行业指南》）。在某些情况下，使用实际样品执行系统适应性测试已经被用来作为符合性导向检验的一种方式。我们会认为在试检、预检或平衡运行中使用实际样品作为一种伪装的符合性导向检验手段是违规做法。

根据美国药典（USP），系统适应性试验应包括标准制备液或其它标准溶液的重复进针，以确定是否满足精密度的要求（见USP 通则<621>色谱）。系统适应性试验，包括进针制备液的鉴别和选择依据，应根据企业建立的书面程序和批准的申请或适用的药典专论实施。（§§ 211.160和212.60）

如果在系统适用性试验中使用实际样品，则应是经过适当鉴定的工作标准品，且应建立书面程序并遵守该程序，样品应当来自与待检样品不同的批次(§ 211.160，211.165和212.60)。除有书面和科学论证排除的数据外，所有数据均应包括在保存的记录中，并接受审核。

更多信息参见ICH行业指南Q2（R1）分析程序验证：文本和方法。

仅保留从重新处理的实验室色谱中得到的最终结果是否可接受？

不可接受。分析方法应该是具有分析能力的和稳定的。对于大多数实验室分析，不应该经常性的需要重新处理数据。如果色谱被重新处理，必须建立并遵循书面程序，应保存每次的结果供审核（见§§211.160(a)，211.160(b)，211.165(c)，211.194(a)(4)和212.60(a)）。FDA要求在实验室记录完整数据，包括来自实验室仪器的原始数据、图形、图表和光谱（§§ 211.194(a) and212.60(g)(3)）

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