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【金秋计划】淫羊藿素结合并抑制PADI2介导的中性粒细胞浸润和NET形成抑制尿路上皮癌进展
城头变幻大王骑
2024/09/10
私聊
中药/天然药检测
淫羊藿苷
(
Icariin
,
ICA
)
是传统中药淫羊藿的主要活性成分,在体内会被代谢为淫羊藿素(
Icaritin
,
ICT
)发挥作用。
2022
年,以
ICT
为主要成分的
Icaritin
胶囊获得
NMPA
批准用于晚期无法手术的肝细胞癌的一线治疗。
ICT
不仅通过诱导细胞凋亡和自噬直接作用杀死肿瘤,而且调节肿瘤免疫微环境,促进抗肿瘤免疫应答。然而,
ICT
调节
TME
的具体机制,特别是在尿路上皮癌中,尚不完全清楚。
淫羊藿素(
ICT
)通过减少肿瘤微环境中
NET
(中性粒细胞胞外诱捕网)的形成和中性粒细胞浸润来预防尿路上皮癌转移。
机制上,在中性粒细胞中,
ICT
结合并抑制
PADI2
介导的组蛋白瓜氨酸化。此外,
ICT
抑制
ROS
的产生,抑制
MAPK
信号通路,抑制
NET
诱导的肿瘤转移。同时,在肿瘤细胞中,
ICT
抑制肿瘤
PADI2
诱导的组蛋白瓜氨酸化,从而降低
IL-6
转录,
IL-6
表达的下调通过
JAK2/STAT3/IL-6
轴形成调节反馈回路并限制中性粒细胞募集。
1
、
ICT
在体外抑制尿路上皮癌细胞的恶性生物学行为
为阐明
ICT
对肿瘤的调控机制,
作者通过体外实验(
CCK8
、集落形成、流式细胞术、划痕和
Transwel
等)评估了
ICT
对恶性生物学特性的抑制作用
。结果显示
ICT
显著抑制多种尿路上皮癌细胞系的细胞活力,抑制细胞增殖,促进细胞凋亡,诱导细胞周期停滞。这些体外研究结果证明了
ICT
作为抗肿瘤药物的潜力
2
、
ICT
抑制体内中性粒细胞浸润来抑制肿瘤转移
进一步作者研究了
ICT
对尿路上皮癌的体内抗肿瘤功效
。通过皮下肿瘤模型发现
ICT
抑制肿瘤增长,增强细胞毒性
T
细胞和
M1
型巨噬细胞的浸润,促进抗肿瘤免疫效应分子的分泌,显著抑制中性粒细胞浸润。尾静脉肺转移试验显示,
ICT
在体内显著抑制肿瘤转移,而在中性粒细胞耗竭后,这种对转移的抑制作用减弱。
此外,在
CD4
或
CD8 T
细胞单独耗竭后,对肿瘤转移的抑制仍然存在。结果表明
ICT
调节肿瘤免疫微环境中的中性粒细胞,从而通过抑制中性粒细胞浸润来增强抗肿瘤免疫。
3
、
ICT
逆转
NET
介导的肿瘤上皮
-
间充质转化(
EMT
)和干性以抑制转移
中性粒细胞胞外陷阱(
NET
)作为中性粒细胞中
NETosis
的产物,在介导肿瘤免疫微环境中的免疫抑制中起着关键作用。
作者发现
NET
标志物组蛋白
3
瓜氨酸化(
H3CIT
)和髓过氧化物酶(
MPO
)的表达显著降低,进一步通过体外共培养系统发现
PMA
诱导的
NET
形成增强了肿瘤的侵袭和转移,而
ICT
有效逆转了这一作用。
此外,
DNase I
(一种
NET
降解剂)与
ICT
表现出协同作用。体内实验进一步证实了
ICT
对
NET
形成的抑制作用。接着作者检查了共培养后肿瘤的
EMT
表型,发现
ICT
不仅能抑制中性粒细胞浸润,还能有效抑制
NET
形成,从而抑制
NET
介导的肿瘤
EMT
和干性。
4
、
ICT
通过靶向
PADI2
和抑制自杀性
NETosis
来抑制
NET
的形成
为了研究
ICT
抑制
NET
形成的机制,作者分离
CD45CD11b
中性粒细胞,用
ICT
处理,并进行
RNA-seq
分析。功能富集分析表明,
ICT
调节了与
NET
形成和趋化因子信号传导相关的通路,差异基因表达分析显示
PADI2
表达显著降低
,
PADI2
是一种与组蛋白瓜氨酸化和
NET
形成相关的基因。分子对接实验表明,
ICT
可以在六个潜在位点与
PADI2
结合。相关性分析表明
PADI2
表达与中性粒细胞浸润有关。
GSVA
分析揭示
PADI2
表达与
NET
相关基因表达之间的相关性,从而得出了
ICT
介导的
NET
形成调控可能与
PADI2
相关的假设,并通过一系列实验证实
ICT
通过抑制自杀性
NETosis
和
PADI2
介导的组蛋白瓜氨酸化来抑制
NET
的形成。
5
、
ICT
抑制
PADI2
介导的组蛋白瓜氨酸化和
IL-6/JAK2/STAT3
信号传导的正反馈回路来抑制中性粒细胞浸润
先前的研究表明,
ICT
不仅可以抑制
NET
的形成,还可以抑制中性粒细胞浸润。作者进一步剖析
ICT
抑制中性粒细胞浸润的机制,发现
ICT
处理后与中性粒细胞募集相关的几种细胞因子下调,功能富集分析表明这种抑制可能与
JAK/STAT
信号通路有关。
体外中性粒细胞
-
肿瘤共培养系统发现
ICT
处理后招募到下腔室的中性粒细胞数量减少,
IL-6
和
IL-8
的转录在不同肿瘤细胞系中受到抑制。鉴于
PADI2
介导的组蛋白瓜氨酸化可以增强
IL-6
的转录,
ICT
与
PADI2
抑制剂
AFM32a
的组合用于进一步的机制探索,发现
ICT
同样抑制肿瘤内
PADI2
的表达,并且抑制
PADI2
表达导致肿瘤细胞内组蛋白瓜氨酸化减少,导致
IL-6
转录的下游减少并阻碍中性粒细胞募集。
IL-6
水平降低可进一步抑制
JAK2/STAT3
信号通路,从而破坏
IL-6
的正转录反馈回路。
6
、
PADI2
介导的
NETs
对尿路上皮癌具有预后价值
为了验证
PADI2
介导的
NET
是尿路上皮癌的预后生物标志物,作者收集了尿路上皮癌患者的组织和血液样本进行相关性分析。
结果显示
NET
标志物
CD66b
和
NET
标志物
H3CIT
的联合分析显示,两种标志物高表达的患者预后最差,且中性粒细胞浸润与化疗耐药性相关。肌层浸润性膀胱癌
患者的
MPO-DNA
水平高于非肌层浸润性膀胱癌患者
,且手术后血浆
MPO-DNA
升高的患者往往会复发。这些结果强调了中性粒细胞
NE
相关成分在预测尿路上皮癌复发和进展方面的潜力。
7
、
ICT
与抗
PD-1
免疫疗法协同作用,以抵消
NET
诱导的
T
细胞耗竭
既往研究证实,
中性粒细胞和
NET
可以抑制肿瘤微环境中
T
细胞的抗肿瘤功能,诱导
T
细胞耗竭,导致免疫逃逸。
因此,作者分析了肿瘤中中性粒细胞、
NETs
和
T
细胞耗竭之间的关系。相关性分析显示,肿瘤中中性粒细胞浸润和
NET
与
T
细胞浸润增加有关。然而,
PD-1
的表达也升高。流式细胞术显示
CD66b
浸润与
PD-1
和
CD8TIM3
表达上调相关,表明中性粒细胞高浸润与免疫衰竭之间存在关联。
作者进一步探讨了
ICT
是否可以与抗
PD1
疗法联合使用以逆转
T
细胞耗竭,发现
ICT
与抗
PD-1
治疗联合现在减少了肿瘤生长并改善了小鼠的预后。
这些结果证实了
ICT
可以通过抑制中性粒细胞和
NET
的形成来重塑免疫微环境,从而逆转肿瘤免疫逃逸。
ICT
和抗
PD-1
免疫疗法的联合应用可以协同作用,增强抗肿瘤免疫力。
总结
该研究证明了淫羊藿素是晚期和无法治愈的肝细胞癌的一线治疗方法,可减少自杀性
NETosis
引起的
NET
,并防止肿瘤微环境中的中性粒细胞浸润。
从机制上讲,
ICT
结合并抑制中性粒细胞中
PADI2
的表达,从而抑制
PADI2
介导的组蛋白瓜氨酸化。此外,
ICT
抑制
ROS
的产生,抑制
MAPK
信号通路,抑制
NET
诱导的肿瘤转移。同时,
ICT
抑制肿瘤
PADI2
介导的组蛋白瓜氨酸化,从而抑制中性粒细胞募集基因(如
GM-CSF
和
IL-6
)的转录。反过来,
IL-6
表达的下调通过
JAK2/STAT3/IL-6
轴形成调节反馈回路。
通过对临床样本的回顾性研究,我们发现中性粒细胞、
NET
、
UCa
预后和免疫逃逸之间存在相关性。
ICT
与免疫检查点抑制剂联合使用可能具有协同效应。总之,研究表明
ICT
可以成为
NETs
的新型抑制剂和一种新的
UCa
治疗方法。
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