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七叶苷激活Nrf2/GPX4通路抑制铁死亡治疗肝纤维化
城头变幻大王骑
2024/09/18
私聊
中药/天然药检测
肝纤维化(LF)在慢性肝病发展为肝硬化的过程中发挥着至关重要的作用,抑制肝星状细胞(HSC)活化被认为是预防LF的有效途径。七叶甙是一种羟基香豆素,它通常存在于许多药用植物中,包括七叶树、菊苣、白蜡树的树皮中,具有多种药理活性,包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤和抗菌特性。已有研究报道七叶苷在肝脏疾病治疗中的潜力。然而,目前尚无关于使用七叶苷治疗肝纤维化的研究。
1、七叶苷改善CCl4所致小鼠肝损伤
采用腹腔注射CCl4诱导C57BL/6J小鼠LF模型,发现与对照小鼠相比,CCL4诱导的小鼠体重明显减轻,而经Esculin和SMT(水飞蓟宾葡甲胺片,阳性对照)处理的小鼠体重减轻明显改善,且小鼠的肝脏沉积和肝脏系数明显降低。此外,Esculin干预后均表现出剂量依赖性改善血清AST、ALT等血清标志物,说明Esculin可以改善CCL4诱导小鼠肝损伤。
2、七叶苷改善CCl4所致小鼠肝纤维化
接着作者评估了七叶苷对CCl4所致小鼠肝纤维化的影响,发现用Esculin治疗后纤维化标志物(血清HA,PC III和LN)水平呈剂量依赖性下降。此外,肝组织病理分析显示七叶苷治疗可改善肝组织炎症和脂质空泡化,减少胶原和纤维沉积,降低α-SMA和胶原I的表达。这些研究结果表明,七叶苷可以改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化。
3、七叶苷对 CCl4 处理小鼠炎症和氧化应激诱导的铁死亡的影响
研究表明,氧化应激和炎症因子是肝损伤发展的主要致病机制,且肝纤维化与铁代谢紊乱和脂质过氧化物积累密切相关。作者发现Esculin治疗显著降低炎症因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)的水平并改善MDA和SOD的水平。此外,模型组在造模后肝脏中Fe2+水平显著升高,而Esculin处理后下降。免疫荧光显示CCl4诱导后肝组织中Nrf2和GPX4的表达显著降低,而七叶苷治疗增加了肝细胞中Nrf2和GPX4的表达。结果表明Esculin通过激活Nrf2/GPX4信号通路,抑制肝脏铁死亡,发挥抗氧化和抗炎作用。
4、七叶苷抑制TGF-β1诱导的LX-2细胞活化
为了研究Esculin对HSC活化的影响,使用TGF-β1诱导LX-2细胞活化,并用不同浓度的Esculin处理。发现Esculin干预后,LX-2细胞形态恢复到更正常的状态,细胞增殖速率下降。此外,免疫荧光染色、WB、
PCR
显示Esculin处理导致α-SMA和胶原蛋白I的表达呈剂量依赖性降低,结果表明Esculin具有抑制HSC活化的能力。
图片
图4 七叶苷抑制TGF-β1诱导的LX-2细胞活化
5、七叶苷通过激活Nrf2-GPX4通路抑制TGF-β1诱导的LX-2细胞铁死亡
GPX4是参与铁死亡的重要靶基因,受Nrf2信号通路调控,在肝脏疾病的发生发展中起重要作用。作者发现Esculin处理后,Nrf2、HO-1、NQO-1和GPX4的水平呈剂量依赖性增加,免疫荧光染色结果显示Esculin促进Nrf2易位进入细胞核,激活Nrf2/GPX4通路,导致GPX4表达增强,抑制铁死亡。结果表明Esculin激活LX-2细胞中的Nrf2/GPX4信号通路。
图片
图5 七叶苷通过激活Nrf2-GPX4通路抑制TGF-β1诱导的LX-2细胞铁死亡
6、七叶苷抑制 LX-2 细胞活化的作用取决于Nrf2介导的铁死亡
为了验证Nrf2/GPX4信号通路是否是Esculin抑制HSCs活化的关键通路,作者使用Nrf2抑制剂(ML385)抑制LX-2细胞中Nrf2的转录,发现加入ML385后,Esculin组的LX-2细胞迅速扩增和增殖,添加七叶苷组的α-SMA和胶原蛋白I在添加ML385后显著升高,表明ML385可以减弱Esculin对HSC活化的抑制作用。此外,添加ML385后,Nrf2和GPX4在LX-2细胞中的表达水平显著降低,最后,分子对接、DARTS、CETSA结果显示Esculin与Nrf2之稳定结合。结果表明Esculin可以靶向Nrf2/GPX4信号通路,抑制TGF-β1诱导的LX-2细胞活化。
图片
图6 七叶苷抑制 LX-2 细胞活化的作用取决于 Nrf2 介导的铁死亡
总结
该研究利用CCl 4诱导的肝纤维化小鼠模型和TGF-β1诱导的LX-2细胞模型,证明七叶苷是一种潜在的治疗肝纤维化的天然活性成分,可以抑制肝星状细胞(HSC)的活化,改善肝纤维化,机制实验证明七叶苷的治疗作用是由于其能够激活Nrf2/GPX4信号通路,抑制肝铁死亡。
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yy_0324
第1楼
2024/09/19
欣赏七叶甙!
0
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