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重塑TIME提高ICIs疗效的研究进展

小小矮马

2024/10/10
小矮马

“冷肿瘤”的形成机制概述

近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的免疫治疗，极大地提高了多种肿瘤的治疗效果，但总体反应率较低。因ICIs的有效性绝对依赖于能够识别和杀伤肿瘤细胞的T淋巴细胞浸润，故ICIs只对“热肿瘤”有效，而对“冷肿瘤”无效。本文通过梳理相关文献，系统、全面地探讨“冷肿瘤”的形成机制，为ICIs的治疗提供参考。

1 抗原缺乏

肿瘤抗原可分为不伴有基因突变的肿瘤相关抗原（tumor associated antigen, TAA）和由非同义体细胞突变所产生的肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA）。研究表明，具有高TMB的肿瘤可产生更多的TSA，激活更多T淋巴细胞。在许多肿瘤类型中^{[10, 11]}，高TMB与T淋巴细胞激活、ICIs的治疗效果存在显著正相关性，故TMB已成为预测ICIs治疗效果的生物指标。

2 抗原加工和呈递障碍

研究表明，肿瘤细胞分泌的STC1分子可以通过限制病原体相关分子模式和损伤相关分子模式的功能而抑制树突状细胞（dendritic cells, DCs）的吞噬作用及T淋巴细胞的激活。在人黑色素瘤细胞系中敲除β2微球蛋白（β2 Microglobulin, β2M）基因，可导致MHCI分子的表达缺失，致使T淋巴细胞无法激活。DCs也是趋化因子配体9（CXCL9）和趋化因子配体10（CXCL10）的主要分泌细胞^[15]，在T淋巴细胞的浸润过程中起到重要作用。Fms样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）是一种生长因子，与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）功能类似，对DCs的激活具有重要作用。在一项小鼠肿瘤模型的研究中^[17]，FLT3L可显著增加引流淋巴结（draining lymph nodes, DLNs）中DCs的数量和T淋巴细胞的浸润。在胰腺导管腺癌中，自噬相关受体NBR1可诱导肿瘤细胞表面的MHC分子降解，从而阻碍T淋巴细胞激活。

3肿瘤血管异常与缺氧

研究表明，血管内皮粘附分子、细胞间粘附分子（ICAMs）和血管细胞粘附分子（VCAMs）在TIME的形成过程中至关重要。当粘附分子表达下调，会导致血管内皮细胞能量不足，从而阻碍T淋巴细胞浸润。血管内皮生长因子（VEGF）不仅可促进血管内皮细胞增殖，还可以下调VCAM的表达，阻碍T淋巴细胞浸润。研究证实，当肿瘤血管紧密连接功能下降，可介导缺氧与酸中毒的TIME，从而阻碍T淋巴细胞激活与浸润，当周细胞功能出现异常，也会导致肿瘤血管渗透性增高，阻碍T淋巴细胞浸润。缺氧不仅可直接促进免疫抑制细胞在TIME中聚集，还可以通过上调腺苷（ADO）的表达，而抑制IL-2分泌和T淋巴细胞浸润。由缺氧而激活的ADO信号通路在TIME中的作用是极为广泛的，其还可以抑制NK细胞和DCs的功能，并促进骨髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的聚集。

4 致癌信号通路激活

研究表明，黑色素瘤免疫表型的形成与WNT通路具有一定相关性。KRAS突变可通过调节抑制性细胞因子和趋化因子的表达而参与肿瘤免疫逃逸。在一项小鼠肺癌模型的研究中也表明，KRAS和MYC的同时激活可上调CCL9和IL-23的表达，促进基质重编程和血管生成，阻碍T淋巴细胞浸润。CDK4/6和STAT3通路的激活与“冷肿瘤”免疫表型的形成同样具有明显相关性^{[29, 30]}。

5免疫抑制成分与特殊代谢方式

肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）有助于肿瘤生长。研究证实，CAFs分泌TGFβ，抑制T淋巴细胞功能，从而促进免疫逃逸并介导对ICIs治疗的耐药性。肿瘤细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)可将色氨酸转化为犬尿氨酸，进而阻碍T淋巴细胞激活并促进Tregs的产生。IDO还可以通过招募和激活MDSCs抑制T淋巴细胞浸润。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可以调节ECM和介导CCL2和CCL5的硝化而阻碍T淋巴细胞浸润。集落刺激因子-1（CSF-1）能够促进髓系细胞向M2型巨噬细胞表型分化，表明CSF-1在TIME中具有抑制作用。在许多肿瘤类型中，糖酵解活性和T淋巴细胞浸润显著负相关。CAFs和TAMs也可以导致乳酸堆积，有学者称之为“反瓦氏效应”。研究证实，肿瘤细胞中色氨酸的代谢方式和高胆固醇酯化率均可抑制T淋巴细胞受体的聚集及免疫突触形成，从而阻碍T淋巴细胞激活。

附件：

16 G“冷肿瘤”的形成机制概述.docx

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