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原发性肝癌及其早期诊断

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2024/10/10
小矮马

原发性肝癌是全世界范围内常见的恶性肿瘤之一，大多数肝癌病人在初诊时已属于中晚期，已不宜首选手术切除，而应接受以非手术局部治疗和系统治疗为主的治疗。实体肿瘤在发生发展过程中会向外周血中投放少量特征分子，MRD检测主要依赖于基于分子手段的液体活检来发现癌来源分子异常。肝癌是全球癌症死亡的主要原因，多数患者确诊时已处于晚期肝纤维化和肝硬化状态，尽管根治性肝切除术可取得良好的治愈效果，但患者预后仍然较差，术后患者早期复发率较高，长期生存时间不尽满意。因此、早期诊断、治疗对延长患者长期生存时间、提高整体生活质量有重要意义。近年来研究发现，检测血液中ctDNA 在利用ctDNA 筛选基因突变具有较高的敏感性和特异性，作为MRD标志物，ctDNA分析可准确判断肿瘤进展、预后以及辅助靶向治疗。Olsson 等研究显示，ctDNA 是原发性乳腺癌预后不良的预测因素，对ctDNA 进行监测可以预测几个月到几年的临床转移，检测ctDNA 在原发性乳腺癌中具有较好的应用前景。Chaudhuri 等报道指出，ctDNA 是早期发现局限性肺癌术后残留病灶的生物标志物，能够可靠地鉴别复发的高危患者，有利于指导临床制定治疗策略。相比肺癌和乳腺癌，肝癌循环肿瘤细胞检测的相关研究很少。究其原因，可能有以下几方面：肝癌循环肿瘤细胞中缺乏特异性细胞表面抗原，如上皮性细胞抗原ＥｐＣＡＭ在肝细胞中表达不普遍；肝癌患者外周血中肿瘤细胞数量（CTCs）很少；肝癌在转移复发的过程中会发生上皮间质转化，因而会失去一些上皮细胞表型。Ｏgle等使用成像流式细胞仪检测６９例肝癌患者的CTCs，证实肝癌循环肿瘤细胞中存在多种异源性标志物的表达，采用多种抗原标志物和一些额外的参数例如大小、明视野图像等联合检测肝癌CTCs，可以提高检测的敏感度和特异度。总之：目前关于实体瘤MRD检测主要检测对象为ctDNA及少量甲基化位点，且已有基于ctDNA的MRD检测已经写入部分实体肿瘤指南和共识中，包括肺癌及肠癌等，应用场景涉及基于ctDNA的预后判断、疗效检测及复发预警等多个方面。但整体而言，实体肿瘤中使用MRD仍处于起步阶段，尤其是对于蛋白的研究仍处于起步阶段，相关研究很少。目前MRD检测技术路线主要包括两种，即Tumor-informed assays(个体化定制)和Tumor agnostic assays( NGS panel和多组学技术，通用panel)。⑴ 个体化MRD通常先进行组织WES等无差别检测和筛选，用配对血检测精准的排除非肿瘤来源的变异，鉴定患者的特异基因组变异。然后针对非靶检测结果定制个性化的panel，然后进行超深度测序或设计特异引物进行复发监控。⑵ 通用化MRD通常采用固定panel，依赖于一组预先选定的引物，对驱动基因和靶向药物基因为靶点进行检测，在目前的常见产品中有时也会结合甲基化等进行多组学检测。目前两种技术路线均处在探索阶段。在监测对象方面，因其对临床和患者的意义重大，目前科研界和医学界，甚至于商界正在大力投资MRD领域。

MRD是癌症指在治疗后体内持续存在的低于常规检测限的残留体内的少量癌细胞或分子残留病灶。其多属于对治疗无反应或耐药的癌细胞，是肿瘤复发和远端转移的潜在来源，因丰度较低，一般不会引起任何体征或症状，传统影像学(包括PET/CT)或实验室方法不能发现。原发性肝癌的血清学诊断特异性方法只有甲胎蛋白（AFP）测定，但是仍有一定比例的假阳性和假阴性。在已经确诊的肝癌患者中，AFP 阴性者大约占30%，因此MRD检测在某些方面可能优于AFP。不同病期的肝癌患者，用不同方法检测外周血的阳性率都在50%以上，如果采用敏感性更高的检查方法，阳性率可达到80% 以上。舒叶菲和陈丽荣应用流式细胞技术检测CD45、CD90 在肝癌患者血液中的分布情况，CTCs 检出率高达90%，而在对照的肝硬化患者和健康人群中，均无CTCs 检出，说明CTCs 在肝癌早期诊断中具有重要的意义。最新研究表明，肝癌临床分级与血液中CTCs 的数量呈显著正相关，因此，准确检出血液中CTCs 含量，直接影响患者临床分级。马清等[16] 在肝癌组（27 例）中CTCs 检测阳性22 例（阳性率81.5%），而AFP 阳性17 例，癌胚抗原阳性10 例，糖类抗原19-9 阳性11 例，CTCs 诊断肝癌的约登指数均高于三项肿瘤标志物检测，且CTCs 联合AFP 检测可提高肝癌的早期诊断率。在早期原发性肝癌，即直径<3cm 的小肝癌诊断方面，影像学检查（CT、MRI）已经有了较高的诊断水平，但对不典型肝癌和直径<1cm 的极早期肝癌，也有诊断困难和误诊的时候，而MRD检测有助于恶性肿瘤的鉴别诊断，假阳性率极低。实体瘤患者经过治疗后，通常使用影像学检查作为常规的临床监测方法，但常规影像学能够检测到的肿瘤通常已经有数千万个肿瘤细胞，具有一定滞后性。因此，如何早于影像学发现准确甄别高复发风险人群以进行个体化精准辅助治疗，如何更早发现肿瘤复发风险以便及时干预，且具有高敏感性和特异性的方法成为迫切的需求。

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