反应路径解析

一如大家所知，生命科学的中心法则是所有生命活动遵循的基石，DNA双螺旋结构发现者之一Francis Crick在1958年提出的这一规则为现代分子生物学乃至整个生命科学领域奠定了最坚实的科学基础，也为生物医药领域，特别是近年来愈发明显的新型modality、多学科融合的新型疗法、不断涌现的生物技术新范式提供了底层科学上的指导。倚锋资本投资团队遵循这一科学法则，尝试探讨行业发展趋势与其中存在的投资机会。题为“生命科学中心法则系列”，本篇为第一期“基因治疗”，作为开篇，期待讨论与交流。基因治疗的定义基因治疗(gene therapy)是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，进而达到治疗的目的。基因治疗是一种根本性的治疗策略，有望从根本上治愈一些现有常规疗法不能解决的疾病。导入的基因可以是与缺陷基因对应、在体内表达具有特异功能的同源基因，也可以是与缺陷基因无关的治疗基因。按照导入基因的策略，可分为三种类型：基因增补、基因抑制、基因编辑。图片来源：Nature，兴业证券研究所基因治疗的三种策略从源头而言，大多数疾病的发生都是基因层面出了问题，根据基因变异类型的不同，大致可分为两类：1）基因突变导致其指导合成的蛋白质功能异常，表现为蛋白质没有功能、功能变弱或过强，甚至产生有害蛋白；2）基因表达强度异常，表现为不该表达的基因表达、应该表达的基因不表达、基因表达的强度过强或过弱等。基因增补：将外源基因导入表达靶细胞(如肝脏细胞)，其表达产物能修饰缺陷细胞的功能，是目前已上市和在研基因疗法的最主要策略。简而言之，就是“缺啥补啥”，也是迄今理论基础最清晰、最容易成药的策略。基因抑制：使无法正常工作的致病基因减弱或沉默，实现方式有些类似于基因编辑，难度较大。相比之下，小核酸干扰机制(RNAi)反而更适用于该策略。基因编辑(以CRISPR/Cas9为代表)：切割靶基因，并对其进行精确编辑(删除、插入、替换等)，实现对患者基因组“错误”基因的修正，基因编辑可以认为是基因治疗的终极手段，其涉及的治疗过程比基因增补复杂、潜在风险也更大、技术挑战也更高，目前发展阶段不如基因增补成熟。基因治疗的作用机制：中心法则生命科学的中心法则：在生物体内，遗传信息沿着“DNA-RNA-蛋白质”的方向逐级传递，蛋白质是遗传信息的表现形式，亦是一切有机生命体的表现形式，因此疾病发生时多表现为蛋白质层面的异常；DNA、RNA、蛋白质三个层面，传统的小分子(如靶向药)、大分子(单抗，重组蛋白等)都是针对蛋白质层面的治疗策略，基因治疗是针对源头(DNA)的治疗策略，RNAi、mRNA是针对中间过程的治疗策略。图片来源：Nature；倚锋资本投资团队绘制；网络根据中心法则，每一个生理过程都可以理解为特定的基因在特定的时间和空间里表达的结果，平衡被打破就会诱发疾病。几乎所有疾病的发生理论上都可以在DNA水平进行解释，这也是基因治疗的理论基础。根据基因变异类型的不同，导致疾病发生的基因异常大致可分为两类：1）基因突变导致基因指导合成的蛋白质功能异常，表现为蛋白质没有功能、功能变弱或功能过强，甚至产生有害蛋白；2）基因表达强度异常，表现为不该表达的基因表达、应该表达的基因不表达、基因表达的强度过高或过低等。然而，疾病的发生往往涉及多个基因，对应的蛋白质之间的相互作用形成了一个庞大的调控网络，仅对某一个或几个基因进行调节难以达到治疗疾病的目的。目前对人体基因功能和疾病发生机制的研究仍然非常有限，存在大量未被发现的新基因和信号网络。基因和疾病太多的不确定性极大地限制了基因治疗的应用领域，故而基因治疗目前只适用于少数致病机制或治疗方案非常明确的疾病，其中以单基因遗传病为代表。资料来源：倚锋资本团队整理基因治疗与传统药物的成药机制比较小分子(以靶向药、小分子抑制剂为代表)、大分子(以单克隆抗体为代表)大多作用在蛋白质层面，基本作用机制是抑制或激活特定蛋白的活性 基因治疗从DNA的层面介入，可以从源头上解决疾病的发生。图片来源：researchgate.net资料来源：倚锋资本团队整理基因治疗的分类体内&体外根据给药方式和治疗流程的不同，基因治疗可分为“体内”治疗和“离体”治疗(体外)两大类:“体内”基因治疗的操作流程相对简单，大致可分为3个步骤：1）利用基因工程的方法将正常基因插入到 病毒载体的DNA上；2）将重组后的病毒DNA体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒；3）把重组后的病毒直接注入病人体内，病毒感染病变细胞并将正常基因带到靶细胞中，实现疾病的治疗。“体外”基因治疗可分为6个步骤：1）将正常基因插入到病毒载体的DNA上；2）将重组后的病毒DNA体外包装产生具有感染能力的完整工程病毒；3）获取病人的体细胞，如造血干细胞等，体外培养扩增；4）用重组后的病毒感染获取的病人细胞，病毒把正常基因导入靶细胞中；5）对携带正常基因的重组细胞体外 培养扩增；6）将携带正常基因的重组细胞回输到病人体内，实现疾病的治疗。图片来源：Proceedings Biological Sciences，华金证券研究所细胞与基因治疗(Cell Gene Therapy)细胞治疗是指利用某些具有特定功能的细胞的特性，采用生物工程的方法获取和/或通过体外扩增、特殊培养等处理后，产生的特异性功能强大的细胞，回输体内后，从而达到治疗疾病的目的。细胞治疗和基因治疗并不容易划分清楚，为了更好的概括，有一种方法是将细胞和基因治疗合称细胞和基因治疗(cell and gene therapy，CGT)；另外一种是分为广义、狭义的区分，按照技术类别来分，这种方法更容易区分。狭义的基因治疗只是基因递送，不包括CAR-T/TCR-T和溶瘤病毒治疗，广义的基因治疗则包含了基因递送和 CAR-T/TCR-T、溶瘤病毒。图片来源：The source, harvesting procedure, culture and several potential uses of stem cells，兴业证券研究所基因治疗的技术路径分类(FDA)FDA将基因治疗产品按照技术方式分为五类(载体方式):质粒DNA基因治疗：是指基因工程化的、能够将治疗性基因导入人类细胞的环形DNA分子。通常是分离/扩增目的基因后将其导入到质粒中，然后转染细菌进行质粒的增殖，以生产用于治疗的质粒产品，质粒进入细胞核后可转录出mRNA从而表达目标蛋白。比如2019年3月在日本获批的Collategene，即为搭载肝细胞生长因子 (HGF)的质粒，用于治疗外周动脉闭塞性疾病。病毒载体基因治疗产品：对病毒进行改造(比如删去复制基因)去除其引发传染性疾病的能力，再将目的基因通过质粒共培养的方式装载到病毒颗粒中，病毒感染细胞进入细胞核后释放目的基因并转录表达。比如于 2019年5月由FDA批准上市的诺华公司的Zolgensma，即为搭载SMN1基因的改造AAV9病毒，递送到神经系统后可表达出SMN蛋白从而可以治疗脊髓性肌肉萎缩症(SMA)，曾经为史上最昂贵的药，售价为210万美元。(Bluebird的Zynteglo在2022年8月17号于FDA获批，高达280万美元/1900万人民币，刷新了世界最昂贵药物的记录。但是在短短一个月后，2022年9月16日Bluebird又再一次官方宣布FDA已加速批准基因治疗药物Skysona上市，用于减缓4-17岁早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)男孩神经功能障碍的进展，Skysona在美国的定价为300万美元，这意味着全球最贵药物的记录在短短30天内再次被打破，最新的天价药王诞生)。细菌载体基因治疗：通过改造去除细菌(如沙门氏菌)引发传染性疾病的能力但仍然保留其对某些组织(如肿瘤)的亲和性，再将目的基因/寡聚核苷酸导入细菌，给药后即可感染靶细胞并释放基因改造材料。暂无该类药物上市，在研的包括癌基因沉默的产品、提高癌抗原表达的产品。基因编辑治疗：能够精确对生物体基因组的特定目标基因进行修饰，从而达到破坏有害基因或者修复变异基因的目的。基因编辑技术包括同源重组、锌指核酸酶(ZFNs)技术、转录激活样效应因子核酸酶(TALEN)技术和获得2020年诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9技术。目前暂无药物上市。细胞基因治疗产品：从患者提取细胞后，经过基因改造(通常使用病毒载体)后返输回患者体内。比如于2017年获批的Kymriah，即是将患者的T细胞取出，通过慢病毒将CD19抗体基因转染到T细胞中，该基因可在T细胞表面表达出CD19抗体，经筛选增殖后回输患者体内，实现对B细胞淋巴瘤的杀伤。图片来源：FDA，The promise and challenge of therapeutic genome editing，兴业证券研究所基因治疗的核心因素核酸序列的设计。1）直接影响目标蛋白的表达，以及分泌效率；2）DNA序列决定了蛋白的表达，同时也决定了表达蛋白的二级、三级结构(蛋白的折叠与空间构象，是生命科学的最重要话题之一)；3）蛋白的二级与三级结构又直接会影响到从靶细胞(如肝脏细胞)向血液中的分泌能力。这是决定药物剂量的第一个因素。将核酸序列递送至靶细胞中，即：递送问题。如何更加有效的将核酸序列递送至靶细胞，取决于载体的递送效率、载体的制备质量、对靶细胞的转染效率。这是决定药物剂量的第二个因素。工业化生产(CMC，临床转化)。基因治疗的CMC(关键化学、制造和控制)不同于传统的化学药，在整个IND临床报批、上市后稳定生产供应要求更高，而且有一点非常关键：基因治疗是新兴技术，获批上市的产品为数尚少，不像传统的小分子与大分子药，没有大范围的可遵循的IND、BLA(NDA)、CMC固定行业标准，所以企业与监管机构的有效沟通显得格外重要。一款优秀的基因治疗产品，从科学到临床的几个要素第一个要素是致病基因。比如DMD，序列改造很重要，将改造后的序列装进容量有限的AAV里面做成药，是几乎所有基因治疗产品都要面对的首要核心话题 又譬如血友病A，删除B Domain，如何保留序列、如何引入外源序列、增强分泌，亦是一个核心的science话题。所以，在第一个层面上的设计，将会很大程度上影响后续的研发与推进；第二个要素是基因表达的系统。病毒的瞬时作用元件，首要是启动子，天然抑或是人工改造的启动子，在基因药物的设计中非常重要，不同的启动子；还有在表观遗传学里面，增强子起到至关重要的调控作用；第三个要素是基因载体。以AAV为例：复制的起点、包装的信号、末端的序列，AAV的自身天然序列ITR，外壳蛋白的CAP序列 第四个要素是基因导入系统。转入到特定的组织细胞里面，AAV不同血清型、突变型、人工改造型，决定了基因药物的有效性、副作用；优化AAV的设计，使其具备更好的组织靶向性、器官靶向性，将会有效的降低剂量、降低毒副作用；第五个要素是在临床用药的实施。不同的给药方式，如静脉、肌肉、鞘内注射、玻璃体/脉络膜上腔注射的具体选择，对于不同的产品、患者群体、以及不同的适应症，是一个非常重要的课题，Zolgensma在国外是静脉注射，在国内报批的临床是鞘内注射(2022年6月开启，北大一院儿科熊晖教授)。核酸序列设计针对翻译后蛋白合成过程进行优化，特异性启动子，蛋白折叠、适量表达等多种因素；启动子效果不能太强、也不能太弱，根据具体的治疗蛋白需求，设计恰到平衡的启动子是关键之一；针对蛋白质分泌过程进行优化，增加目标蛋白向血液中的分泌效率(外泌率)、提高目标蛋白的活性 譬如，如何让肝脏细胞把蛋白快速分泌到血液循环中，真正起到治疗效果；如果生产的蛋白不能正确的折叠、不能有效的分泌出细胞膜，而是“憋”在细胞里面，就会造成毒性。上述两点使得治疗效果得以改善，同时可以降低治疗剂量，这对于基因治疗是关键制约因素之一。序列设计往往在过分强调载体优化的大背景下被忽略。从投资的角度而言，或许是一个差异化的机会。图片来源：网络递送载体现有基因治疗载体的核心话题是基因到达靶细胞的效率，理想状态下只要能把基因递送到指定的细胞上，许多疾病基本可以治疗，但实现起来有诸多困难。比如，肝脏疾病只有40%的传递效率，眼科疾病20-40%，脑科疾病甚至低于10%(由于血脑屏障)；理想的基因治疗载体特性：1）具有靶向特异性，能靶向特定的器官、组织、细胞，且可以高效转导、长期稳定表达转基因；2）有足够的空间来容纳和递送大片段的治疗基因；3）具有高转导效率，能感染分裂和非分裂的细胞；4）缺乏自动复制载体自身的能力，具有较低的免疫原性的或致病性，不会引起炎症；5）高度稳定、易制备、可浓缩和纯化，具备大规模生产的能力。其中：对于靶细胞的转染效率与安全性(毒性)直接相关，因为较高的转染效率意味着较低的使用剂量，直接降低了细胞毒性，最典型的就是肝毒性。图片来源：Nature Reviews Drug Discovery载体的分类非病毒载体:主要有裸露的DNA、质粒、脂质体、微球粒，以及内源性的物质如外泌体、红细胞及囊泡、血小板。该类载体具有低免疫原性、可以多次给药等优点，但目前工程化、量产化的CMC、纯化等工艺问题还存在不少瓶颈；病毒载体：包括腺相关病毒(AAV)、慢病毒(LV)、腺病毒(AdV)和逆转录病毒(RV)等，相比于腺病毒和逆转录病毒来说，腺相关病毒(AAV)与慢病毒载体(LV)安全性较好，两者所占临床试验的比例近年来也在逐步增加，其中AAV载体已经成为基因治疗的首选载体；当前大部分CGT治疗项目为病毒载体，使用非病毒载体的项目大约仅占项目总数的28.3%。几种载体的对比资料来源：倚锋资本团队整理基因治疗的首选载体：AAV - 自然进化的礼物腺相关病毒(adeno-associatedvirus，AAV)是一种大小约为26nm，只包含一条单链线状DNA基因和蛋白质衣壳的无包膜病毒，最早在恒河猴肾细胞的培养物中首次发现；AAV是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒，所以无自主复制能力，需要与辅助病毒(腺病毒或疱疹病毒)进行共感染以便复制，需要辅助病毒(通常为腺病毒)参与复制。目前的科学界共识是AAV不会导致任何人类疾病，大多数成年人都感染过AAV病毒，但尚未发现该病毒是任何疾病的致病因素。图片来源：Semantic Scholar作为基因疗法载体的重组腺相关病毒(rAAV)携带的蛋白衣壳与野生型AAV几乎完全相同，然而衣壳内的基因组中编码病毒蛋白的部分被删除，取而代之的是治疗性转基因(transgene)。AAV基因组中唯一被保留的部分是ITRs，它起到指导基因组的复制和病毒载体组装的作用。将编码病毒蛋白的部分完全删除的优点是：一方面可以最大化重组AAV携带转基因的容量，另一方面减小体内递送转基因时产生的免疫原性和细胞毒性。AAV作用机制重组AAV颗粒通过与宿主细胞表面表达的糖化受体相结合，通过网格蛋白(clathrin)介导的内吞作用进入细胞。在内吞形成的内体(endosome)酸化之后，病毒衣壳的VP1/VP2部分构象发生变化，导致病毒从内体中脱离，并且通过核孔进入细胞核。进入细胞核后，单链DNA从衣壳中释放出来。这时单链DNA还不能进行转录，它们需要变成双链DNA。单链DNA可以利用宿主细胞的DNA聚合酶来 合成互补链，或者两条从不同AAV颗粒中释放的互补链退火(annealing)形成双链DNA。双链形式的AAV基因组然后利用ITRs进行分子内或分子间基因组重组，这一过程让AAV基因组成为稳定的游离DNA(episomal DNA)，导致基因组能够在不再进行有丝分裂的细胞中持续进行基因表达。图片来源：Nature Reviews Drug DiscoveryAAV血清型的靶向性目前已发现12种AAV血清型和100多种突变体，不同血清型的区别在于衣壳蛋白，因此导致不同血清型AAV对各组织或细胞感染效率不同(靶向性)。多数基因疗法的靶向组织是肝脏、横纹肌和中枢神经系统，几乎所有天然AAV能够在肝脏中转染，因此重组AAV为靶向肝脏提供了优良的基因递送平台，包括A型和B型血友病、家族性高胆固醇血症等疾病。AAV8和AAV9衣壳蛋白能够靶向身体中的多种肌肉类型，这让AAV介导的基因疗法能够用于治疗多种肌肉疾病，其中包括杜氏肌营养不良症(DMD)。值得一提的是，肌肉可以作为生成治疗性分子的“体内工厂”，因此靶向肌肉组织的基因疗法可以用于治疗非肌肉疾病。AAV递送的另一个重要方向是中枢神经系统(CNS)，包括眼睛和大脑。眼睛是一个相对隔离的环境，直接进行眼内注射递 送AAV基因疗法能够达到治疗多种遗传性眼病的效果。Spark公司开发的获批疗法Luxturna就是治疗由于RPE65基因突变而导致失明的患者。资料来源：NatureReviews Drug DiscoveryAAV载体面临的一些问题预存免疫(pre-existing anti-AAV antibody)：据传染病学统计，40-80%的人体内携带针对AAV的抗体。这可能导致AAV作为基因疗法载体在未递送转基因时就被免疫系统摧毁，降低转基因的表达水平。解决策略包括使用从非人灵长类中分离的AAV衣壳，AAV载体的理性设计与定向进化。提高AAV载体对于组织的特异性:几乎所有天然AAV衣壳蛋白能够在肝脏中引发有效的转基因表达；AAV8和AAV9衣壳蛋白能够靶向身体中的多种肌肉类型；AAV9和AAVrh.10能够穿越血脑屏障。通过载体设计优化得到更多组织特异性更佳的AAV载体也是当前的方向。装载容量的问题：AAV载体的容量只有约4.7kb,对于很多较大的基因，需要选择其截断的有功能的区域，如递送凝血八因子FVIII时去除了其B-domain，递送DMD基因时，选择了micro-DMD基因。核心解决策略在于优化治疗基因序列的设计。图片来源：Nature Reviews Drug DiscoveryAAV基因治疗的发展现状2016-2019年临床以AAV为载体的基因治疗试验数量增长迅猛，从不足10个增加到了接近45个 临床试验中所用最多的是基于AAV2血清型载体，但是新的血清型如AAV8、AAV9、AAV10也在不断被用于临床试验 以AAV为载体的基因治疗主要靶向眼、肝、肌肉和脑部，其中尤以靶向眼部疾病的临床试验数量为多，大多进行I/II期临床试验。图片来源：NatureReviews Drug Discovery基因治疗的适应症主要包括：眼部疾病、血液疾病、神经退行性疾病以及其它遗传类疾病。目前全球已发现7000多种已确定的罕见病，超过80%的罕见病具有已知的单基因致病机理。从基因治疗MOA的角度而言，最佳的适应症范围即为单基因致病机理的遗传疾病。比如，眼科适应症在基因治疗中具有以下优势：1）相对的免疫豁免；2）两只眼睛，其中一只可以做control；3）相对安全；4）AAV的用量相对较少；5）20%的遗传疾病都发生在眼睛上，可选择疾病种类较多。基因治疗的获批上市产品体内基因治疗获批三款：Glybera(已退市，UniQure)、Luxturna(Spark)、Zolgensma(诺华)资料来源：兴业证券研究所Spark，Luxturna，FDA首款2017年12月，FDA批准了Spark公司的Luxturna上市，用于治疗双等位RPE65基因突变导致的II型先天性黑蒙症 (LCA，Leber’s congenital amaurosis)，Luxturna是FDA历史上第一个基因治疗药物。已有研究发现了19个与LCA相关的致病基因，其中由RPE65基因突变导致的LCA称为LCA II型，约占LCA的16%。RPE65基因突变导致RPE65蛋白失去异构酶活性，从而造成光感受器细胞不能对光发生反应，最终导致视力丧失。Luxturna采用了AAV2载体，递送RPE65基因，直接注射到视网膜色素上皮(RPE)细胞中。在患者细胞表达RPE65蛋白后，细胞内的视黄醛循环得以继续，从而渐渐获得感光的视觉能力。图片来源：Spark公司官网；网络罗氏在2019年12月完成了48亿美元收购企业Spark Therapeutics的交易，包括已上市的罕见眼科疾病药物Luxturna和处于III期阶段的B型血友病疗法SPK-9001等。Luxturna每只眼睛定价42.5万美元，双眼治疗价格在85万美元(眼科基因疗法的独特优势是:可以选择单眼治疗，也可选择双眼治疗)。其2018年共销售了75份，销售额达2700万美元。从Spark Therapeutics公司公布的III期临床试验数据来看,在接受治疗的29名患者中有27名患者的规力得到了显著改善,有效率高达93.1%，随访1年后,仍有21名患者保持良好的治疗效果。Leber氏先天性黑蒙症(LCA)是一组遗传性视网膜变性疾病，由至少18个不同基因的突变引起。它是儿童遗传性失明的最常见原因，10万名儿童中会有3人受到影响。该疾病一般出现在儿童时期，并导致严重的视力丧失和潜在的失明。LCA最常见形式为LCA10，约占所有患者的20%-30%，目前没有可用的治疗选择。全球首个上市的眼科基因疗法Luxturna的方法在LCA10患者中是不可能的，因为导致该病的突变基因太大，无法放入用作运送工具的灭活病毒中。目前正在临床中的做法是采用Crispr基因编辑策略。诺华，Zolgensma2019年，FDA批准了诺华公司研发的AAV基因疗法Zolgensma，用于治疗2岁以下患有存活运动神经元1(SMN1)等位突变导致的脊髓性肌萎缩症(SMA)的儿童患者。Zolgensma采用了AAV9载体，能够透过血脑屏障，将SMN1基因递送到中枢神经系统从而发挥功能。资料来源：FDA官网基因治疗的差异化投资方向1.病毒载体向非病毒载体的过渡，如LNP，特别是人体内源性物质如外泌体、红细胞及囊泡、血小板；未来的大方向是低免疫原性、可重复给药；2.序列设计的持续优化、差异化，从biology的角度降低AAV剂量；3.小分子诱导、转录因子based目标序列表达开关，即带有signal on/off机制的基因治疗；4.AAV的器官靶向优化，降低空壳率，进而降低AAV剂量与毒性；5.从罕见病向常见病的拓展，譬如眼内表达抗VEGF的蛋白(脉络膜上腔注射)；6.明确的MOA(science)，尚待改进的技术手段(technology)。

近年来，表面缺陷调控工程被认为是提高催化剂催化活性的一种高效方法。因为表面缺陷工程可以有效调控活性位点的配位环境，从而优化催化剂的电子结构，实现电子转移和中间产物（*OH、*O和*OOH）吸附自由能的优化，大大提升催化反应效率。层状双金属氢氧化物（LDH）因其在水氧化（OER）反应中的优异性能而被广泛研究。而表面缺陷的引入将进一步提升其在OER中的催化效率。近期，郑州大学马炜/周震教授及其他合作者成功揭示了NiFe双金属氢氧化物纳米片中表面缺陷对于OER反应的巨大提升作用，同时通过结合X射线吸收谱（台式easyXAFS300+，美国easyXAFS公司），成功揭示了表面缺陷在催化反应中的作用机制，相关研究成果发表于Journal of Materials Chemistry A, 2021, 9(25): 14432-14443. 该课题组通过利用H2O2和H2O（v/v=1:1）的混合溶液将水热条件下制备的NixFe1-x(OH)2/CNT复合物进行氧化，得到了富含缺陷的NixFe1-x(OH)2/CNT-t（为双氧水处理氧化时间）催化剂。经过24h的氧化处理， Ni1/2Fe1/2(OH)2/CNT-24表面形成了丰富的缺陷结构。相较与没有氧化处理的催化剂， NixFe1-x(OH)2/CNT-24催化剂表面展现出明显的孔洞，这是由于氧化过程中，Fe(OH)2向α-FeOOH转变而从层间脱离，形成的孔洞和缺陷结构。 为了进一步验证氧化处理后催化剂的缺陷结构，研究人员利用实验室台式X射线吸收谱（easyXAFS300+）进行催化剂表征。相关测试结果如图1所示，为实验样品中Ni的k edge X射线吸收谱图（XAFS），可以看出，实验样品与Ni foil有着明显的吸收边和近边结构的区别，说明主要的实验样品皆为+2价Ni元素。图1b为Ni k edge傅里叶变换R空间数据，可以得知经过24h氧化的样品的Ni-O的散射路径长度为1.80 Å，明显小于原始样品（NiFe-LDH）的1.89 Å。且氧化后样品的Ni-O配位数为4.5，明显低于原始样品（NiFe-LDH）的配位数6。以上数据表明经过双氧水的氧化后，部分Ni-O键断裂，Ni展现出不饱和配位，催化剂中存在氧空位。同时，通过二壳层的分析发现，氧化样品中Ni-Fe/Ni-Ni的散射路径长度为2.96 Å，配位数为4，而原始样品中Ni-Fe/Ni-Ni的散射路径长度 2.95 Å，配位数为4。由此可见，经过双氧水的氧化腐蚀作用，NiFe-LDH样品中存在明显的金属缺陷和氧空位（镍缺陷或铁缺陷）。 图1. (a) Ni1/2Fe1/2(OH)2/CNT-24及其他样品的XAFS图，Ni k edge（b）径向距离χ(R)空间谱，（c）χ(R)空间拟合曲线图，（d）k2χ(k)空间谱拟合曲线 经过电化学水分解测试表明，Ni1/2Fe1/2(OH)2/CNT-24纳米片展现出低的过电位（244 mV），且与当前已报道的过渡金属催化剂对比，展现出优异的OER活性。另外，其Tafel斜率很小，约为41 mV dec-1，表明氧化后的样品具有较有快的OER动力学，这是由于引入缺陷增能够有效的加速电子转移，并且优化中间产物的吸附自由能（*OH，*O和*OOH），从而提升催化反应效率。台式XAFS谱仪很好的揭示了氧化前后催化剂的精细结构变化，为进一步的反应机理研究提供的强有力的支持。 图2. easyXAFS公司的台式XAFS/XES谱仪 实验室台式XAFS谱仪优势：1. 台式设计，可以在实验室内随时满足日常样品分析；2. LabVIEW软件脚本控制，附带7位自动样品轮, 可以同时进行多个样品或样品参数条件下的测试；3. 可集成辅助设备，搭配原位池，可实现高压、气体氛围、电化学等条件下的测试（已辅助客户成功验证），实现原位表征测试。4. 台式XAFS/XES谱仪具有XAFS和XES两种工作模式，可快速切换，满足不同科研试验需求 5. 台式XAFS/XES谱仪测得的谱图效果可以媲美同步辐射数据，如图3所示，其测得的Ni元素的EXAFS，Ce和U元素的L3-edge的XANES谱图数据与同步辐射光源谱图效果完全一致； 图3. （a, b）台式XAFS/XES谱仪与同步辐射光源测得的Ni EXAFS及傅里叶变换后R空间对比谱图, （c、d）Ce和U L3-edge XANES谱图数据对比图6. 多种型号和配置可选，满足不同科研要求；7. 操作便捷，维护成本低，安全可靠. 参考文献：[1] Ge J, Zheng J Y, Zhang J, et al. Controllable atomic defect engineering in layered NixFe1-x (OH)2 nanosheets for electrochemical overall water splitting[J]. Journal of Materials Chemistry A, 2021, 9(25): 14432-14443.

精准溯源 强力执法 靶向治理大气污染治理的“辛集路径”——辛集市利用科技手段实施精准治霾、铁腕治霾、合力治霾来源：中国环境报 记者：刘晓星对于河北省辛集市的百姓来说，地处京津冀这一特殊的扩散区域内，“蓝天常在，繁星闪烁”曾几何时是如此奢侈；而现如今，他们更加期许的是碧蓝如洗的天空能够常驻，飘逸灵动的云彩可以长留。这一改变缘于以下一组数据：2017年8月原环境保护部发布的《京津冀及周边地区2017-2018年秋冬季大气污染综合治理攻坚行动方案》中的数据显示，辛集市PM2.5平均浓度同比下降25%，重污染天数同比下降20%；来自辛集市环保局的最新数据显示，2018年1至6月份，辛集市PM2.5为78微克/立方米，较2017年同期下降25%，下降率在河北全省168个县中排名第18位。自2017年以来，为坚决打赢大气治理攻坚战，辛集依托泛测（北京）环境科技有限公司国内领先的博士专家团队和设备生产基地，成立了辛集市空气质量监测反应指挥中心，严格落实精准治霾、科学治霾、铁腕治霾、协同治霾，2017年全市PM2.5年均浓度同比下降21.6%，下降幅度位居全省第一，走出了一条大气污染综合治理的“辛集路径”。关注一：监测监控突出“全”，确保无缝隙全覆盖辛集市属于京津冀大气污染防治重点区域，污染形势严峻，特别是冬季采暖期间，多次出现重污染天气，对生产生活秩序、群众身心健康造成严重影响。在辛集治霾的历程中，也曾一度受到PM2.5数值爆表却无法精准找到污染源的困惑。如何通过对大气环境全方位、立体化、全时段的实时监测，最终实现大气污染治理的精细化、科学化及精准化？辛集市委书记邸义给出的答案是：大气污染的有效控制依赖于核心技术问题的突破和环境管理指导思想的创新，因此，必须依靠科技力量来实现精准治霾。在实施蓝天保卫战的征程中，辛集市始终坚持把科技创新作为破解难题、引领发展的第一动力，瞄准国内一流的大气环境监测设备生产商——泛测（北京）环境科技有限公司，引设备、引技术、引人才、引服务，并在辛集建设了国内领先的环保设备生产基地，走在了国内大气污染治理的最前沿。2017年11月，由河北思蓝环境科技有限公司承建的辛集市空气质量监测反应指挥中心正式建成，由市委督查室牵头，从环保局、交通局、住建局、城管局、公安交警大队、辛集镇各抽调一名骨干成员组成专门队伍，全面调度开展大气污染防治有关工作。走进辛集市空气质量监测反应指挥中心，记者看到电子屏上显示着一个个监测点位及分布情况，且每个监测点颜色不一，实时反映着监测点位的污染程度变化情况。泛测（北京）环境科技有限公司管祖光博士向记者介绍说，近年来，我国人工智能云计算技术、物联网技术发展迅速，将物联网大数据的功能融合在环境监测领域，有效地解决了目前监测工作中的难点问题。辛集市空气质量监测反应指挥中心这个平台融合了一个辛集市网格化空气环境全覆盖监测网络、一个空气质量传感监测设备的管理平台、一个空气环境监测大数据展示和分析平台及对散煤、秸秆和典型排放源智能监控与解析。图为高新区高桥科技公司微站站点。辛集市空气质量监测反应指挥中心主任刘理宪指着显示屏介绍说，生态环境部将京津冀及周边重点区域“2+26”城市按照3km×3km划分网格，共计约3.6万个。在这个基础上，辛集结合自身企业分布和污染源分布情况进一步优化，在全市工业园区、重点企业、典型村街、主要道路等关键部位加密安装150个微型大气环境监测仪，并预留10个流动监测仪，根据监测情况，随时对重点区域、异常区域加密布置，确保做到监测无缝隙、全覆盖；在全市所有乡（镇、区）设置34个蓝天卫士高清视频探头，采用红外捕捉功能，对其周边2至3公里范围内发生的焚烧秸秆、垃圾等污染行为进行实时报警，并抓拍锁定证据；三是用好“无人机”。指挥中心两台无人机，与各乡镇40余台无人机集团作战，实现市域全覆盖，彻底消灭监控死角死面；组织人员每天开展日常巡查，特别是对异常点位进行重点巡查。从“雷达站”“千里眼”再到“无人机”，辛集在全市960平方公里上建起了一张空气质量监测监控网。自指挥中心成立以来，蓝天卫士视频监控系统发挥了重大的作用，已经有效制止焚烧秸秆垃圾的行为360余起，各乡镇区、公安派出所共对31名故意焚烧的行为人采取了行政拘留措施，收到良好社会效果。2018年麦收期间，全市彻底实现了“不着一把火、不冒一股烟”的目标。截至目前，指挥中心两台无人机已经查处取缔散乱污企业20余家，拆除沿街商店燃煤锅炉30余台，查扣非法超载超限、拉运蓝湿皮车辆12辆，解决群众反映强烈的周边异味、偷拍偷放问题10余起，起到强有力的震慑作用。关注二：污染成因突出“准”，确保科学分析研判在建立完善监测网络的基础上，辛集市坚持问题导向，及时对监测数据进行精准分析，研判成因，有针对性地制定治理措施。泛测（北京）环境科技有限公司王立国向记者介绍说，该公司拥有一套“数据采集——数据分析——技术服务”的完整技术体系。在数据分析和技术运维服务方面，汇集了一支包括环境科学家、大数据和人工智能专家的强大科学家团队，运用物联网+云计算+大数据技术，自主研发生态环境大数据分析与管理平台（FDATA）和空气质量大数据监管与解析平台（AQmap）。生态环境大数据分析与管理平台融合了地理、空气、气象和溯源等多源数据，不仅可对指定地区空气质量多维监测数据进行可视化展示，更多是对环境全方位分析，助力环保部门的日常管理。比如从时间维度上实现历史数据的横向和纵向对比分析，从空间维度上实现区域污染事件发现和报警，支持具体污染情况深入分析。空气质量大数据监管与解析平台，配合数据服务功能可实现每日污染排放监管和特定事件来源分析，从而为环境管理者提供高精度空气质量监测数据的大数据分析和服务。保证实时反馈到位。采用泛测公司自主研发的高精度、高集成、高性价比全参数空气质量传感器，对PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3以及温湿度等参数进行实时监测，所有采集数据利用物联网技术传输到中心平台，为及时掌握分析空气质量情况提供大数据支撑。保证精准分析到位。以泛测公司博士团队为依托，对辛集市空气质量大数据及时进行研判，既分析辛集内生因素，又分析周边环境影响；既分析短期数据异常，又分析长期波动变化；既分析自然天气因素，又分析人为影响因素，科学研判全市空气污染成因。保证分类施策到位。2017年，辛集市出台了《中共辛集市委辛集市人民政府关于强力推进大气污染综合治理的意见》（“1+27”方案）、《辛集市2017-2018秋冬季大气污染综合治理攻坚行动方案》等一系列文件，将每项治理任务逐一分解到牵头部门、责任部门，同时各牵头单位分别制定了本部门、本系统的工作实施方案，将任务逐步分解到责任领导、责任科室及具体责任人，并明确时间节点和任务要求。图为辛集市委书记邸义现场分析污染状况。关注三：反应处置突出“快”，确保第一时间查处2017年12月1日16时到12月2日15时辛集市空气质量指数AQI为222，空气质量为重度污染，首要污染物为PM2.5。平台通过对辛集市及周边区域的污染过程研究发现，在重度污染天气的大环境前提下，辛集市的空气质量要明显好于周边县市，说明辛集市的本地污染排放控制初见成效，但是辛集市的污染主要受到不利的气象地理条件以及周边城市的污染传输的影响比较明显。依据排污活动分析结果，建议落实预警期间工业源停产状况；城区及周边减少劣质煤燃烧及杜绝秸秆等生物质类燃烧。辛集市在第一时间发布橙色预警，启动重污染天气Ⅱ级（橙色）应急响应。辛集市委书记邸义带领相关部门负责人第一时间赶到空气质量监测反应指挥中心，从监测平台上研判空气质量变化情况，分析恶劣天气形成原因，要求采取更加强有力的应对措施，开展精准治霾、协同治霾。预警启动后，各乡镇、各部门迅速落实红色预警应对机制，采取各种措施积极应对。辛集市环保局派出6个督导组61人，对全市重点企业、施工工地进行检查。各督导组严格按照市新版预案要求，认真检查企业重污染天气应急响应操作方案、在线设备监测数据，设备停限产、厂区环境现场管理等情况，现场督促指导企业将停限产措施落实到方案、落实到设备、落实到操作人员，切实实现削峰降速、科学减排、精准治霾效果。辛集市空气质量监测反应指挥中心主任刘理宪介绍说，辛集市空气质量监测反应指挥中心设置预警专员，实时监测各类影响环境质量的问题，并实现了随时发现、随时交办、随时处置的目标。设置巡察专员，利用两台无人机、手持式VOCS检测仪对重点区域、重点企业、建筑工地等不断进行巡察监测，及时解决发现的各类问题。设置分析专员，随时对空气质量检测仪、蓝天卫士视频探头监测情况进行汇总分析，一日一报告、一周一通报、一月一考核，为政府决策提供科学精准数据。那么，这么多的任务又是怎样实现及时交办、快速处置的呢？——织牢三级责任网。健全完善生态环境保护市乡村三级网格管理体系，进一步明确辛集市19个市直部门、16个乡（镇、区）、344个村街网格长、网格员的监管范围、工作职责、考核奖惩，做到千斤重担万人挑、人人肩上有担当。——建立互动微信群。组建500人的“大气污染防治治理微信群”，市级领导、各职能部门“一把手”、各乡（镇、区）主要领导和主管副职、各派出所所长、重点企业负责人、各村街支部书记和村主任全部加入。指挥中心交办任务后，市委、市政府主要领导及时跟进督导。截至目前，指挥中心交办的焚烧柴草垃圾、监测点数据不正常等400余件问题，全部得到快速有效解决。——联合打好保卫战。指挥中心牵头，协调公安、环保、市场监管、法院等部门开展联合执法，严管重罚、顶格处理，对7家违法排污企业进行了行政处罚，对31名焚烧秸秆垃圾的行为人实行了行政拘留，收到良好社会效果。同时，积极发动人民群众举报各类环境违法行为，共奖励举报人员7人，奖励金额48.5万元，打了一场保卫蓝天的人民战争。图为生态环境大数据分析与管理平台。关注四：压力传导突出“严”，确保治理效果长效大气污染治理是民生工程，更是政治任务，辛集市站在与京津共享一片蓝天的高度，辛集市委、市政府主要领导亲自科学布置监控点位，亲自到基层一线夜查空气污染源，亲自跟专家一起研判污染成因，亲自研究制定有针对性的严实举措，确保了大气污染综合治理工作取得实效。在大气污染治理攻坚战中，辛集市委书记邸义是一位多面手，是领导，是专家，更是司令员！从技术选择到监测点位设计都有自己独到的见解。在他的领导下，辛集市善于利用高科技秘密武器来解决环保问题。除了引进泛测公司的空气质量网格化监管方案，辛集市还将申科公司的环保设备精准在线监测系统应用到污染企业的生产过程监控中，通过物联网通信和大数据分析技术来预防企业“偷排漏排”；在水环境治理方面，辛集市率先引进光纤传感技术，实现了对长距离流域的高密度监测监管。“环境监测点位的选择要有代表性、可比性及科学性。”他解释说，监测点位的设计要能客观反映一定空间范围内环境空气质量水平和变化规律，客观表征污染源排放特征或评价区域环境空气状况；又要考虑地理、气象、工业布局、人口分布特点，反映城市主要功能区和主要大气污染源的污染现状及变化趋势。压力在层层传导中更严，更实。针对监测中发现的问题，辛集市探索建立务实管用的长效机制，确保治理效果稳定化、常态化，持续改善辛集空气质量。——用好通报“利剑”。每天对污染排放活动频繁排名前10的点位，通过《空气质量日报告》进行通报，责成相关部门第一时间排查问题原因并反馈现场照片，对排查后仍然排名靠前的点位，指挥中心会同思蓝泛测公司专家利用无人机、热感摄像头等手段进行现场排查，真正查找污染源头。同时，每月对各乡镇常规空气污染6参数综合指数、同比改善率一月一排名、一月一通报，切实增强了乡村干部的责任感和压力感。——用好督查“利剑”。建立空气质量监测反应指挥中心发现问题交办反馈情况台账，对发现的问题及时交办乡镇部门主要负责同志，责任到人，及时解决。同时，对交办事项进行跟踪督查问效，确保问题真正解决到位。对敷衍推诿、瞒报谎报的严肃问责，并在全市通报。——用好考核“利剑”。将大气污染综合治理纳入全市重点工作大督查，并将督查结果与乡科级领导班子年终考核挂钩。制定了农村干部基础职务补贴发放办法，明确了环境治理、违法占地、信访稳定、软弱涣散、场所建设五个绩效补贴一票否决项，以此倒逼村级组织这第一道防线认真履行监管职责，确保从源头上解决大气污染问题。应该说，辛集充分利用网络化监测与服务，通过人工智能技术对空气的大数据进行分析和挖掘，为科学决策提供强大支撑。总结辛集大气治理的路径，对于区域大气污染治理带来了诸多启示。2017年，为提高重点区域环境监管效能，第一时间发现问题、解决问题，生态环境部启动“千里眼计划”，对京津冀及周边地区“2+26”城市（以下简称“2+26”城市）全行政区域按照3km×3km划分网格，利用卫星遥感技术，筛选出PM2.5年均浓度较高的3600个网格作为热点网格，进行重点监管。经过一年多的试点，现已在“2+26”城市全面开展，取得较好成效。据了解，下一步，生态环境部将逐步扩大“千里眼计划”实施范围。2018年10月前实施范围为“2+26”城市；10月起增加汾渭平原11城市；2019年2月起增加长三角地区41城市，从而实现对重点区域的热点网格监管全覆盖。此外，生态环境部还将研究通过地面监测微站和移动式监测设备（车载式或便携式）等技术手段，综合运用互联网技术和大数据理念，探索构建“热点网格+地面监测微站+移动式监测设备”的工作模式，不断深入实施“千里眼计划”，细化执法监管区域，精密监控PM2.5等污染物质的浓度变化和异常时段，进一步提升热点网格日常监管和执法检查的针对性和精准性，提高大气污染监管水平。辛集在大气污染治理的历程中，为探索“热点网格+地面监测微站+移动式监测设备”的工作模式积累了丰富的实践经验，走出了一条大气污染治理的“辛集路径”。