青林
第2楼2010/04/12
设备清洗的四个步骤:
清洁
消毒
干燥
贮存
设备清洗需要说明(1):
产品配方与生产工艺必须经过评估,确定需清洁的残留物。
生产过程中所有设备都需被评估并标示出每个设备需清洗的残留物。
当多种产品的生产使用同一设备时,应确定最难去除的组分。
说明设备组成的材质,特别是与产品接触的部分。
说明设备的结构,列出取样点及取样方法,可用图示表示。
设备清洗需要说明(2):
说明清洁工艺参数,例如清洁时间,温度,压力和清洁剂浓度等。
设备清洁时的拆卸或重新装配程序。
说明清洁方式,例如:在线清洗CIP,外用设备清洗COP,使用的溶剂或洗涤剂,清洁过程等。
清洁程序应说明清洁有效期,可通过清洁验证中微生物检测来确定。
生产完成到清洗开始之间可等待的时间应确定,可在清洁验证过程中确定,并应在三批清洁验证中重复进行。
良好的清洗结果的重要性:
降低交叉污染的风险
使得产品受污染报废的可能性最小
患者的负面效应可能性最小
降低产品投诉的发生率
降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险
延长设备的使用寿命
青林
第5楼2010/04/12
设备清洁的类型
手工清洗
由操作人员用檫洗或用高压软管进行的清洗
自动清洗
由自动控制进行洗刷直至干燥的清洗
半自动清洗
结合以上两者的清洗过程
清洁验证的策略
决定的条件
* 产品分组
* 设备分组
* 限度计算选择
* 分析方法
* 取样位置选择
清洁验证的策略
质量、制造部门和技术部门必须科学地审定
确定在验证过程中需要的文件支持
最难清洁的物质和参照物质:
* 活性成份复方制剂(多种活性成份)残留的“参照物”:多种活性成份中最难清洁(溶解)的物质。
* 辅料(赋型剂)
最难清洁的部位和取样点:
* 设备内部死角
* 清洁剂不易的接触部位
* 压力、流速迅速变化处
* 管径变化处
各类工艺管路(PA、N2 、真空等)
清洁验证的取样点的确定:
取样点的确定依据:
* 设备最难清洗部位
* 关键部位
* 最有代表性部位
* 结构材料的不同部位
* 取样点的方便性和重现性
* 设备的总尺寸
绘制取样点位置示意图
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第6楼2010/04/12
设备清洗/清洁验证的三个层面:
1、目检(肉眼检测)
2、化学检验
3、微生物检验
1、肉眼检测限度:
* 目检不得有可见残留物
* 是直观、定性、简单评估清洁的方式
* 经验数据:目见能发现最低的残留物
限度是1μg/ cm2
2、化学检验—残留物限度的确定
1、残留物浓度限度:10 X 10-6 (百万分之十)
2、生物活性度:正常治疗剂量的1/1000
3、残留溶剂限度标准
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(1)残留物浓度限度
* 10 X 10-6 / 百万分之十/ 10ppm
* 含义:上批产品残留在设备里的物质全
部溶解到下批产品中的浓度限度
≤10 X 10-6
* 检测:最终冲洗水中残留物的浓度限度
≤10 X 10-6
(2)生物活性度:
* 正常治疗剂量的1/1000
* 含义:最低日治疗剂量(MTDD)的1/1000
* 检测:
TMDD =每次给药数X活性成分含量X每日最少给药次数
允许残留物总量(μg/ cm2 ) =MTDD X 最小生产批量X 1000单个制剂质量X每日最多使用制剂数X设备内表面积
(3)残留溶剂限度标准:
可用于清洗的化学溶剂(三级溶剂)在下批生产中允许的溶剂残留小于初始溶剂浓度的0.5%。
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第7楼2010/04/12
微生物检验—微生物的限度标准
清洁设备的微生物限度标准应该等同于所生产的产品的微生物限度标准
清洗周期验证
清洁验证取样方法:
1、擦拭取样(表面直接取样法)
- 棉签取样
-Rodac Plate取样
2、最终冲洗水取样(漂洗液样品)
棉签取样
劣势
依赖取样技术
棉签和棉签的种类对回收率和特异性试验有影
响
可以有预先浸润的棉签
不允许有较硬的棉签划
伤取样表面
必须要确定回收率
取样区域不准
棉纤维会脱落
优势
属于物理取样
适用于多种表面取样
价格经济
可以在任何的表面取样
允许取样多种药物残渣
?? 可以在干燥或潮湿的表面取样
溶剂可以很好帮助残渣
分散在稀释液里
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第8楼2010/04/12
接触平板(Rodac Plate)
Rodac Plate
Replicate Organism Detection and Counting
接触取样平板
接触平板(Rodac Plate)
预罐装接触平板(Rodac Plate)
- 尺寸:15 X 65 mm
- 单位面积:25cm2
用途:表面取样
无菌包装
接触平板(Rodac Plate) 接触平板(Rodac Plate)
冲洗水取样
优势
• 适应在线检测
• 出结果快速
• 取样简单
• 适用于大面积和难以达到的位置取样
• 仅表面取样
• 多种药物残渣可以溶出
• 可以加大溶剂/冲洗水的
量,增加药物残渣的溶出
劣势
• 不能直接在表面取样
• 残渣的溶解性取决与溶剂的性能
• 检验量大
• 冲洗溶剂的用量可能较大
• 冲洗水样可能要求浓缩或预先浸出
• 不能够保证相同性质的溶出物
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第9楼2010/04/12
微生物限度标准(1)
可接受标准:微生物限度决定于产品生产环境,相应产品的微生物限度,以及致病菌检验要求。
棉签/ Rodac Plate取样:
口服制剂:≤ 10cfu/25cm2
微生物限度标准(2)
在清洁结束后,干燥前,取最终清洗水。
最终清洗水限度: ≤ 1cfu/mL
清洁验证取样:
化学取样
* 棉签取样
– 冲洗溶剂取样
– 最终冲洗水取样
微生物取样
* 棉签取样
* 最终冲洗水取样
清洁验证检验方法
检验方法对于分析物是特定的
检验方法必须经过验证以证明:
* 合适的取样方法
* 有效的检验方法
清洁验证检验方法:薄膜过滤法Millipore公司微生物试验过滤装置
- 一般过滤系统员/ Microfil 过滤系统
- 0.45μm 滤膜
清洗剂的选择:
根据将要去除的残留物选择清洗剂
与材料相容的
安全,无危害性的
经济实惠的
对环境无冲击的
无毒的
对去除微生物有效的
本身非常容易去除
低发泡的
应该是控制的配方
何时要做清洁验证
首次验证
日常工作中检查
清洁程序变更后
检查操纵者的工作质量
产品、工艺或设备变化后
设备维修后
周期性验证
设计一个全面合理的清洁验证
设备/器具清洗验证
清洁周期验证
存放周期验证
连续生产清洗验证