【资料】中药新药工艺研究 资料的要求

国食药监办〔2008〕128号
中药工艺相关问题的处理原则
（一）制法中主要工艺参数 的确定原则
制法中主要工艺参数的确定原 则是保证药品的安全性、有效性及质 量均一性，体现制法的科学性、合理 性及可行性。主要工艺参数是指前处 理、提取、纯化及成型工艺等步骤中 的关键参数。
二）质量标准制法项下工艺是 否明确的处理原则
1．国家标准中无制法项，属工 艺不明确。2．国家标准中有制法项，但关 键工艺参数不明确，属工艺不明确。
（三）关键工艺参数是否明确 的判断标准
1.前处理工艺参数 粉碎工艺：制法中如有药材是粉碎后直接入药 的，应明确粉碎部分药材的用量。2．提取工艺参数 （1）煎煮或回流提取工艺中提取溶媒（包括溶 媒浓度）、提取次数、提取时间均应明确。 （2）渗漉提取中应明确渗漉溶媒（包括溶媒浓 度）、溶媒用量或渗漉液收集量。渗漉终点明确的 视为收集量明确。（3）浸泡工艺中浸泡溶媒（包括溶媒浓 度）、浸泡时间均应明确。（4）蒸馏提取中标明“提取挥发油”，未明确 采用何种方法，则视为采用常规的水蒸汽蒸馏方 法，属工艺参数明确。（5）水解工艺中溶媒种类、酸碱种类、用量 （pH值）、水解时间、水解温度均应明确。（6）发酵工艺（包括列于制法项或附在质量标 准后的）涉及因素较多（如菌种、培养基、酶 类、温度等），难以保证与原标准工艺的一致 性，一般认为工艺参数不明确。六神曲等自然发 酵的工艺除外。（7）其他提取工艺参数 提取物制备工艺参数：质量标准中在制法项或 标准最后附有提取物的制备方法，参照关键工艺 参数的判断原则进行判断。若提取物的制备工艺 不明确，属标准不明确。

3．纯化工艺参数 （1）醇沉工艺中醇沉后的含醇量应明确。 （2）水沉工艺中水沉的加水量应明确。 （3）柱分离工艺中分离介质种类、用量、径高 比，洗脱溶媒种类、用量、流速、上样量等均应 明确。 （4）萃取纯化中萃取溶媒、溶媒量、萃取次数 均应明确。 （5）酸碱处理中加入的酸碱种类、用量（pH 值）均应明确。
4、成型工艺参数。
一些特殊制剂（泡腾制剂、滴 丸、分散片、软胶囊等）主要辅料 的种类应明确。

关于工艺研究相关问题 的判断标准
未对国家标准中不明确的工艺参数进行 研究，属于以下情形的，可认为该品种的工 艺研究不符合要求：1．提取：未对原标准中不明确的一般提 取工艺参数进行研究的，如未对煎煮提取的 加水量等进行有针对性研究的。2．纯化：未对原标准中不明确的一般纯 化工艺参数进行研究的，如未对大孔树脂纯 化工艺的药液上样浓度等进行研究的。3．制剂：未根据所采用制剂技术的特点进行相应研究 的，如采用环糊精包合挥发油，未对包合条件进行研究 的。 未根据制剂的特点进行相应的制剂成型工艺研究的， 如改剂型时未对制剂处方（辅料种类及用量）等进行考察 的；由难溶性的有效成分制成的口服固体制剂，未在制剂 处方筛选时对溶出度进行考察的。 4．试验方法：试验设计不合理的，如正交试验的因 素（如水提与醇沉工艺一并考察）、水平或指标选择不当 的；正交试验研究中存在明显错误的。

《药品注册管理办法》及其附 件一对工艺研究的要求
工艺研究申报资料的变化：新办法中药新药申报资料12“生产工 艺的研究资料、工艺验证资料及文献资 料，辅料来源及质量标准”比原办法增加 了“工艺验证资料”的要求。这反映出提 高了新药工艺研究的要求，强调了工艺 的可行性与可重复性，以保证上市工艺 与临床研究工艺的一致性，避免生产时 工艺的不可操作。
生产现场检查 及“三合一”制度：申请人向国家认证中心提出现场检查的 申请，药品认证中心组织对样品批量生产过 程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的 可行性，同时抽取一批样品，送药品检验所 检验，并在10日内将现场检查报告送国家药 品审评中心。药审中心根据审评意见、现场 检查结果、生产现场检验报告三者的结果进 行综合审评，做出技术综合审评意见，连同 有关资料报送国家局进行审批。抽样由静态改为动态，对生产的可 行性要求大提高，并由现场能否生产出 符合批准工艺和质量要求的产品作为本 品能否批准获注册的重要条件。因此， 生产工艺的研究确定应考虑工艺可行性 研究，进行充分的工艺验证，确保产品 质量稳定。

补充规定第四条
中药新药的注册申请，除明确处方组 成、药材基原外，药材产地与资源状况以及 药材前处理（包括炮制）过程，以及提取、 分离、纯化、制剂等工艺均应明确，并要求 明确各关键工艺参数。上述所说的产地明确是指中药新药所用 药材产地应明确，关键工艺参数包括浓缩、 干燥等工艺参数
加强化学基础研究
合理的工艺过程直接决定药物作用的 物质基础，直接影响药物的安全、有效 性，决定制剂质量的优劣。提取、分离、 纯化过程是决定中药工艺合理性的重要因 素，研究的基本原则应具有科学、客观的 依据和可量化指标，并能够实现综合评 价。化学基础研究可为提取、分离、纯化 工艺的确定提供可靠的基础。

补充规定第十六条
非临床安全性试验所用样品，应采用 中试或中试以上规模的样品。临床试验所 用样品一般应采用生产规模的样品；对于 有效成分或有效部位制成的制剂，可采用 中试或中试以上规模的样品。
补充规定第二十条
临床试验期间，根据研究情况可 以调整制剂工艺和规格，若调整后对 有效性、安全性可能有影响的，应以 补充申请的形式申报，并提供相关的 研究资料。

二、中药新药工艺研究 的技术要求