【原创】18F标记药物合成方法学

亲核取代法主要有直接法和间接法两种。直接法利用活性[¹⁸F]F^-离子直接与含合适离去基团的非标记前体发生亲核取代反应制备正电子发射药物，该法关键是制备合适的非标记前体。对于烃类非标记前体，必须含有利于亲核取代的离去基团如－OTf (三氟甲基磺酸基)。¹⁸FDG的合成就是典型的例子，[¹⁸F]F^-直接与含有－OTf基团的前体1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基)-β-D-吡喃甘露糖发生亲核反应，经水解后生成¹⁸FDG，目前该法已用于¹⁸FDG自动化生产。对于芳香烃类非标记前体，一般要求芳环上带有有利于亲核取代的离去基团和使芳环活化的吸电子基团，芳环上带有斥电子基团(如－OH、－OMe)则会降低标记产率。一些常用吸电子基团对芳环活化能力次序为－p-NO₂>－p-CN>－CO-c-C₃H₅≈－COCH₃≈－CHO，其中以－CHO最为常用；一些常用基团离去容易程度次序为－NO₂>F>Cl>Br，其中以－NO₂最为常用。近年来发现，－N⁺(CH₃)₃S^-O₃CF₃也是一种重要而常用的离去基团，已用于4-[¹⁸F]氟卤代苯等的合成。

间接法利用[¹⁸F]F^-离子与含离去基团的非标记中间体发生亲核取代反应制备标记试剂，标记试剂再与非标记前体经一步或多步反应制得正电子发射药物，该法关键是制备合适的标记试剂。常用含离去基团的非标记中间体为X(CH₂)_nX，其中n=1～3，X= Br, I, OMeS, OTs, OMeTs等，以X= Br, I, OTs最为常用。间接法已广泛用于制备各种代谢显像剂和受体显像剂，O-(2-¹⁸F-氟代乙基)-L-酪氨酸和¹⁸F-β-CIT的合成就是典型的例子。

主要的¹⁸F标记试剂