制药企业药物合成研发和CRO的区别

省部重点实验室

2012/06/12

私聊

化学药检测

制药企业药物合成研发人员，与CRO（医药研发外包）合成人员的不同：

CRO合成人员一般是medichem和process。medichem合成人员认为最自豪，最自鸣得意的就是，就是我一年做了多少化学反应，做了多少新的物质。而往往很多反应，只要反应，有他要的东西，不考虑如何优化，如何提纯处理，就直接送制备色谱了，得到他要的产物，鉴定合成，工作就完成了。process合成人员的工作应该是药物发现过程中的化学研究阶段，将工艺放大生产出1kg级别，10kg级别规模的目标化合物，用于满足临床前研究、剂型、初步临床的需求。

一个合格的制药企业药物合成研发人员的工作主要是药物仿制或者药物发现过程中的化学研究的第三个阶段：合成路线的确定、优化、验证，含量测定以及质量标准的制定等，相比较CRO合成人员的合成工作来说要相对复杂繁琐。这就要求合成研发工作者在必须掌握药物合成发面的专业知识外，还要熟知药物分析专业知识和注册申报药政法规知识。再者合成研发工作者的合成研发工作一切都是以药物申报规范为准绳：

1：在考虑工业化生产的条件下，打通工艺。工业化生产，这个条件就限制了很多实验室的技术。例如：要得到比较纯的物质，在这个条件下，就必须放弃柱层析，制备液相制备等等。只能从工艺上，后处理来想办法。

2：在打通工艺的基础上，完成工艺参数的优化。这部分研究包括：
（1）在不产生杂质的条件下尽量合并反应步骤。
（2）在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。
（3）尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。
（4）尽量避免采用价格昂贵的原辅料，避免高污染的工艺。
（5）尽量对原辅料回收套用。
（6）对温度、压力、反应时间及其他参数优化。

3：杂质研究。在药物合成工作中，杂质研究是重中之重，也是最难的。因为人用药物的安全性和杂质的种类和限度是有很大的关联性的。杂质研究一般包括以下方面：
（1）杂质的鉴定、分离和制备。
（2）杂质的关联性研究（原料带入、副产物、中间体等等）。
（3）杂质的消除和避免
（4）杂质限度的确定

4：晶型研究。对于晶型研究也是一个难点。从事药物研发的人都知道，不同的晶型API药物的释放度和吸收都是都很大差别的。原研厂家往往都是在工艺专利快到期的情况下，推出晶型专利，晶型专利相当于化合物专利。对于工艺专利来说还比较好绕开，最难的就是如何避开原研厂家的晶型专利。

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第1楼2012/06/12

5：小试工艺验证
6：中试放大，做过中试放大的就会知道，在中试放大过程中有很多问题是小试中没有碰到的。需要在结合中试设备的情况下，如何改进优化做到小试水平。
7：中试工艺验证。
到这里，药物合成研发人员的工作接近尾声，接下来要做的是协助药物研发分析人员，做质量研究。质量研究部分的工作也不亚于合成研发工作。在质量研究中的重点是分析方法的验证，包括：
1：鉴别
2：杂质检查
3：含量分析。
在杂质检查，和含量分析中都要考察分析方法的准确度、精密度、重复性、中间精密度、专属性、检测限度、定量限度、线性和范围。
质量研究涉及到药物合成研发人员的就是杂质，要定性和定量杂质都是一件不容易的事情。对于已知杂质来说，还比较好说，买来杂质对照品就可以完成了杂质的定性和定量；但是未知杂质来说就复杂了，杂质一般是采用HPLC图面积归一化法，由于杂质与主成分的响应因子不一定相同，面积归一化法不能真实的反映出未知杂质的含量。如果未知杂质小于国家或者ICH规定的杂质限度要求，那还好说；如果高于规定要求，不仅要求把未知杂质分离出来，鉴定定位。到这里就要求药物合成研发人员从工艺上考虑除去该未知杂质。

到这里药物合成研发人员的工作基本完成，最后就是协助注册部门完成申报材料。

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第2楼2012/06/12

个人以为产业化的合成研发人员应该掌握如下知识体系：
1.有机合成基本理论，包括反应、机理等。
2.药物分析相关知识，包括质量研究、方法学相关内容。
3.药品注册相关知识，熟悉整个注册申报流程、注册申报药政法规知识。
4.原料药生产相关法规与文件，了解GMP、EHS等相关法规
5.了解化工设备、有机安全相关知识