省部重点实验室
第1楼2012/06/25
3.校正因子的应用
根据杂质研究相关技术指导原则,为确保杂质测定结果的准确可靠,一般情况下,校正因子在0.9~1.1时可不予校正,直接采用不加校正因子的自身对照法定量;超出该范围,如采用主成分自身对照法的定量方式,须用校正因子进行校正,,即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性;如校正因子在0.2~5.0范围以外时,表明杂质与主成分的UV吸收相差过大,校正因子的作用会受到显著影响,此时应改变检测波长等检测条件,使校正因子位于上述范围内,或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质(如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质),重新确立校正因子;如校正因子仍无法调节至适当范围,需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。
校正因子的应用同吸收系数的使用类似,需要具备一定的前提条件,比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。需要注意的是,杂质的保留时间差别较大时,峰形及峰面积会有较大差别,对校正因子的校准作用也会产生明显影响,因此色谱峰的保留时间要相对恒定,质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。
在目前的申报资料中,校正因子的研究和使用中存在一些需要关注的问题。主要表现在如下几个方面:
(1)特定杂质直接采用主成分自身对照法定量,没有进行校正因子的研究以及测定结果校正前后的数据对比,无法判断定量方式的合理性和测定结果的准确性。
(2)测定的校正因子超过指导原则中不需校正的范围,仍直接采用不加校正因子的主成分自身对照法。如某药物中杂质I、II、III校正因子分别为2.02、1.47、1.70,但质量标准仍采用不加校正因子的主成分自身对照法测定包括上述三个杂质的各种杂质。
(3)测得的校正因子不能有效校正测定结果,在没有充分的数据支持的情况下,仍采用加校正因子的主成分自身对照法。如某青蒿素质量标准中去氢青蒿素的定量使用相对于主成分的校正因子为0.019,该数值校正能否准确定量杂质,没有相应研究工作的论证和对比检测数据的支持显然是不够的。
4.几点思考与建议
综上可见,对于特定杂质的控制,校正因子的研究和测定是非常必要的。评估杂质定量是否需要采用校正因子校正,校正因子能否起到有效的校准作用,首先要测定出校正因子,按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正,并提供相应的对比研究资料。这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对比数据,作为是否需要校正或能否有效校正检测结果的支持与依据。
考虑到校正因子对杂质定量的长期影响,目前阶段校正因子测定的技术要求、标准物质要求、测定方法和数据处理的要求等尚未十分明确、尚不统一普及,如校正因子需要载入质量标准,由省所进行协作标定或进行针对性技术复核具有一定必要性。
以上所述仅为个人观点,不妥之处期望讨论交流。
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参考文献
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3、BP2011:British Pharmacopoeia Volume V-Appendices-Appendix III Chromatographic Separation Techniques
4、ICH Harmonized Tripartite Guideline:Impurities in New drug substances,Q3B (R).2003
5、张哲峰 我国药物研发中杂质研究面临的挑战与思考。药品评价,2010,18(7):12-19
6、张哲峰 化学药品质量标准制定中若干问题探讨。药品技术审评论坛-第二届药品技术审评研讨会论文集 729
7、张哲峰 浅谈“色谱方法验证原则”。药品技术审评论坛-第二届药品技术审评研讨会论文集 739