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ODC1基因的基本介绍
吃饭请叫我
2023/10/08
小矮马
私聊
生物制药
ODC1
基因的基本介绍
ODC
基因包括
ODC1
和
ODC2
,
ODC1
定位于
2p25.1
,普遍存在于生物体内,是主要的功能基因。
ODC1
基因编码的蛋白产物是多胺生物合成的关键酶,通过介导鸟氨酸生成腐胺促进多胺的合成
,
是体内多胺生成的经典途径,也是主要途径
[2]
,另有文献报道,同时也存在一条替代途径
[50]
。生物体内存在着一个以
ODC1
为中心的多胺生成调节网络
[56]
,主要还包括鸟氨酸脱羧酶抗酶(
AZ-1
)和鸟氨酸脱羧酶抗酶抑制因子(
AZIN-1
),三者互相作用,参与细胞内多胺含量的动态平衡。
ODC1
启动子可对多种刺激作出反应,启动转录,如生长因子、激素和促癌因子
[57,58,59]
,
而它的翻译启动则主要取决于细胞内多胺的含量。体内大多数蛋白质通过泛素化被降解,而
ODC1
的降解通过
26S
蛋白酶体发生,并不依赖于泛素化
,
因为
ODC1
存在一个可被蛋白酶体识别的非结构化结构域
[60]
。多胺是生物体生命活动的重要物质,可以调节细胞分裂和增殖、基因表达、氧化应激、免疫反应、组织血管生成、葡萄糖代谢和促进胚胎发育等
[6,
34-35,
37,
39-40,
55,
63]
。从
Russel
等
[66]
观察到癌细胞中
ODC1
活性增加,从而证明多胺与癌症相关,到现在已有超过
50
年的历史。后来大量的研究均表明,多种肿瘤的发生发展与多胺代谢异常密切相关
[3-6,
14,
15,
36]
。骨髓源性抑制细胞(
MDSCs
)、树突状细胞和单核细胞来源的
M2
型巨噬细胞在肿瘤免疫微环境中往往含量丰富,这些免疫抑制细胞都依赖于多胺代谢来发挥功能
[53]
,另一方面,腐胺也可抑制巨噬细胞在应对幽门螺杆菌或柠檬酸杆菌感染时向
M1
型的极化
[54]
。还有一项研究
[51]
证实,
ODC1
也是转录因子
Myc
的一个转录活化靶点。二氟甲基鸟氨酸
(DFMO)
已经获得了美国食品和药物管理局(
FDA
)的批准,用于治疗非洲锥虫病,因其可拮抗
ODC1
的生物学功能,故也成为第一个用于阻断多胺代谢途径抗肿瘤的药物
[68]
,尤其在神经母细胞瘤的临床治疗中取得了一定成果。此外,尽管观察到癌症患者的血液和尿液中多胺水平较高,但是否可以作为预后标志物尚需要进一步研究论证
[69]
。可见,其与癌症的发生发展密切相关
,
是一个极具价值的潜在的抗癌途径。
当甲基汞诱导细胞发生凋亡时,可观察到细胞内
ODC1
的过度表达,而
ODC1
过表达细胞的腐胺水平显著高于对照组细胞,如果在培养基中添加腐胺可抑制
DNA
的断裂和
caspase3
的激活,从而抑制细胞凋亡
[7]
,
表明
ODC1
可通过增加腐
胺含量,抑制甲基汞诱导的线粒体功能障碍相关的细胞凋亡。
Chunsheng Dong
等
[8]
的研究证实,由甲基汞引起的线粒体功能障碍和活性氧(
ROS
)生成也可被
ODC1
和腐胺的过度表达所抑制,而用
ODC1
抑制剂进行预处理,甲基汞则可促进线粒体功能障碍的发生和
ROS
的生成,介导细胞凋亡,这与上述文献报道基本一致。事实上,精胺是最有效的
ROS
清除剂之一,能够保护
DNA
免受氧化应激的损伤,从而使细胞免于
ROS
介导的细胞死亡
[64]
。另外,
ODC1
可通过
A
KT/GSK3β/β-ca
tenin
通路和调节酸性微环境促进肝细胞癌(
HCC
)细胞增殖、迁移和侵袭
[5]
,也可以通过干扰
HC
C
细胞脂肪的代谢而抑制其增殖
[9]
,相关文献报道,丙酮酸激酶
M2
(
PKM2
)
/ODC1
参与了一个正反馈回路,使用
DFMO
和化合物
3k
同时抑制
ODC1
和
PKM2
,可通过
AKT/GSK-3β/β-catenin
通路对
HCC
细胞产生协同抑制作用
[10]
。综上所述,
AKT/GSK-3β/β-catenin
通路在
ODC1
的作用机制中至关重要。
MYC
是发现最早的原癌基因,编码一种高效的转录活化因子,有研究表明
[4
,
11]
,多胺可通过对
MY
C
基因表达的调节而促进肿瘤的发生发展。还有文献报道,
ODC1
可通过抑制内皮抑素的表达来促进内皮细胞的增殖,从而对肿瘤的发生发展起积极地促进作用
[12]
。使用单纯疱疹病毒
I
型
DNA
结合蛋白
ICP-4
进行的体外研究表明,生理浓度的多胺可增加该蛋白与
DNA
的结合率
[61]
,从而加强其生理活动。
ODC1
在肿瘤发生发展中的确切分子机制还有待进一步探索。
ODC
的生物学效应是复杂多样的,除人类以外,在各种动植物中亦根据其所产生的作用而呈现差异化表达,可见,在生物学领域,
ODC
依然是一个庞大的课题,也是一个前沿且关键的课题。近年来,随着我国经济水平的快速提高,人们的生活习惯和饮食结构也发生了巨大的改变,肿瘤的发病率和死亡率也逐年上升,引起了全社会,尤其医学界的密切关注。目前通过多种实验手段和临床研究已经证实,
ODC
(尤其
ODC1
)与多种肿瘤的发生发展有着密切的关系,并且已经取得了一定的成果。在临床医学及分子生物学迅猛发展的今天,在高度提倡并发展精准医学的今天,肿瘤的靶向治疗以其高效低毒的绝对优势,已经成为肿瘤研究的最大热点。相信在不久的将来,通过各位同仁的不懈努力,
ODC
的相关研究一定会取得实质性的突破,以调节
ODC
或其表达产物、代谢途径的抗肿瘤靶向药定会问世。
附件:
2-9 ODC1基因的基本介绍.docx
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