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ODC1基因的基本介绍

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    2023/10/08
    小矮马
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生物制药

  • ODC1基因的基本介绍



    ODC基因包括ODC1ODC2ODC1定位于2p25.1,普遍存在于生物体内,是主要的功能基因。ODC1基因编码的蛋白产物是多胺生物合成的关键酶,通过介导鸟氨酸生成腐胺促进多胺的合成,是体内多胺生成的经典途径,也是主要途径[2],另有文献报道,同时也存在一条替代途径[50]。生物体内存在着一个以ODC1为中心的多胺生成调节网络[56],主要还包括鸟氨酸脱羧酶抗酶(AZ-1)和鸟氨酸脱羧酶抗酶抑制因子(AZIN-1),三者互相作用,参与细胞内多胺含量的动态平衡。ODC1启动子可对多种刺激作出反应,启动转录,如生长因子、激素和促癌因子[57,58,59],而它的翻译启动则主要取决于细胞内多胺的含量。体内大多数蛋白质通过泛素化被降解,而ODC1的降解通过26S蛋白酶体发生,并不依赖于泛素化,因为ODC1存在一个可被蛋白酶体识别的非结构化结构域[60]。多胺是生物体生命活动的重要物质,可以调节细胞分裂和增殖、基因表达、氧化应激、免疫反应、组织血管生成、葡萄糖代谢和促进胚胎发育等[6, 34-35, 37, 39-40, 55, 63]。从Russel[66]观察到癌细胞中ODC1活性增加,从而证明多胺与癌症相关,到现在已有超过50年的历史。后来大量的研究均表明,多种肿瘤的发生发展与多胺代谢异常密切相关[3-6, 14, 15, 36]。骨髓源性抑制细胞(MDSCs)、树突状细胞和单核细胞来源的M2型巨噬细胞在肿瘤免疫微环境中往往含量丰富,这些免疫抑制细胞都依赖于多胺代谢来发挥功能[53],另一方面,腐胺也可抑制巨噬细胞在应对幽门螺杆菌或柠檬酸杆菌感染时向M1型的极化[54]。还有一项研究[51]证实,ODC1也是转录因子Myc的一个转录活化靶点。二氟甲基鸟氨酸(DFMO)已经获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准,用于治疗非洲锥虫病,因其可拮抗ODC1的生物学功能,故也成为第一个用于阻断多胺代谢途径抗肿瘤的药物[68],尤其在神经母细胞瘤的临床治疗中取得了一定成果。此外,尽管观察到癌症患者的血液和尿液中多胺水平较高,但是否可以作为预后标志物尚需要进一步研究论证[69]。可见,其与癌症的发生发展密切相关,是一个极具价值的潜在的抗癌途径。

    当甲基汞诱导细胞发生凋亡时,可观察到细胞内ODC1的过度表达,而ODC1过表达细胞的腐胺水平显著高于对照组细胞,如果在培养基中添加腐胺可抑制DNA的断裂和caspase3的激活,从而抑制细胞凋亡[7],表明ODC1可通过增加腐胺含量,抑制甲基汞诱导的线粒体功能障碍相关的细胞凋亡。Chunsheng Dong[8]的研究证实,由甲基汞引起的线粒体功能障碍和活性氧(ROS)生成也可被ODC1和腐胺的过度表达所抑制,而用ODC1抑制剂进行预处理,甲基汞则可促进线粒体功能障碍的发生和ROS的生成,介导细胞凋亡,这与上述文献报道基本一致。事实上,精胺是最有效的ROS清除剂之一,能够保护DNA免受氧化应激的损伤,从而使细胞免于ROS介导的细胞死亡[64]。另外,ODC1可通过AKT/GSK3β/β-catenin通路和调节酸性微环境促进肝细胞癌(HCC)细胞增殖、迁移和侵袭[5],也可以通过干扰HCC细胞脂肪的代谢而抑制其增殖[9],相关文献报道,丙酮酸激酶M2PKM2/ODC1参与了一个正反馈回路,使用DFMO和化合物3k同时抑制ODC1PKM2,可通过AKT/GSK-3β/β-catenin通路对HCC细胞产生协同抑制作用[10]。综上所述,AKT/GSK-3β/β-catenin通路在ODC1的作用机制中至关重要。MYC是发现最早的原癌基因,编码一种高效的转录活化因子,有研究表明[411],多胺可通过对MYC基因表达的调节而促进肿瘤的发生发展。还有文献报道,ODC1可通过抑制内皮抑素的表达来促进内皮细胞的增殖,从而对肿瘤的发生发展起积极地促进作用[12]。使用单纯疱疹病毒IDNA结合蛋白ICP-4进行的体外研究表明,生理浓度的多胺可增加该蛋白与DNA的结合率[61],从而加强其生理活动。ODC1在肿瘤发生发展中的确切分子机制还有待进一步探索。

    ODC的生物学效应是复杂多样的,除人类以外,在各种动植物中亦根据其所产生的作用而呈现差异化表达,可见,在生物学领域,ODC依然是一个庞大的课题,也是一个前沿且关键的课题。近年来,随着我国经济水平的快速提高,人们的生活习惯和饮食结构也发生了巨大的改变,肿瘤的发病率和死亡率也逐年上升,引起了全社会,尤其医学界的密切关注。目前通过多种实验手段和临床研究已经证实,ODC(尤其ODC1)与多种肿瘤的发生发展有着密切的关系,并且已经取得了一定的成果。在临床医学及分子生物学迅猛发展的今天,在高度提倡并发展精准医学的今天,肿瘤的靶向治疗以其高效低毒的绝对优势,已经成为肿瘤研究的最大热点。相信在不久的将来,通过各位同仁的不懈努力,ODC的相关研究一定会取得实质性的突破,以调节ODC或其表达产物、代谢途径的抗肿瘤靶向药定会问世。
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