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【金秋计划】水飞蓟宾靶向HDAC2调控组蛋白乙酰化改善非酒精性脂肪肝
城头变幻大王骑
2024/09/10
私聊
中药/天然药检测
水飞蓟宾(
silybin
)是一种是一种从水飞蓟科植物水飞蓟的果实和种子中分离得到的类黄酮木脂素,它具有保护肝脏、抗氧化、抗肿瘤和维持肝细胞膜稳定等广泛的药理活性,据报道是治疗肝脏疾病,包括非酒精性脂肪性肝病(
non-alcoholic fatty liver disease
,
NAFLD
)的最有效的黄酮类化合物
,而水飞蓟宾的作用机制仍有待进一步明确。
口服水飞蓟宾通过直接结合并抑制组蛋白去乙酰化酶
2
(
HDAC2
)活性,增强
FXR
启动子区组蛋白乙酰化,促进回肠中
FGF-15/19
的表达,
FGF-15/19
进入循环发挥抗
NAFLD
作用。
1
、水飞蓟宾通过非肝脏途径缓解小鼠
HFD
诱发的
NAFLD
作者建立小鼠
HFD
诱发的
NAFLD
模型,探讨水飞蓟宾的治疗作用,发现灌胃水飞蓟宾治疗对
HFD
诱发的小鼠肝脏脂质堆积和损伤具有明确的恢复作用。随后采用
LC-MS
/MS
法测定了水飞蓟宾灌胃后的血清药物浓度和组织分布,发现其在肝脏和血清中的暴露量非常低,但在回肠中的暴露量相对较高。肝脏中分布的水飞蓟宾不足以减少肝细胞中的脂质蓄积,因此作者推测口服水飞蓟宾是通过肠道途径而不是吸收发挥抗
NAFLD
作用
2
、水飞蓟宾促进
HFD
诱发的
NAFLD
小鼠回肠和结肠中
Fgf-15/19
表达
大量数据已证实,一些细胞因子从肠道分泌,包括
FGF-15/19
、
GLP-1
和
HGF
,具有预防
NAFLD
的潜力,这促使作者探索水飞蓟宾是否能够诱导这些细胞因子的表达。结果显示水飞蓟宾治疗显著上调
HFD
诱发的
NAFLD
小鼠回肠和结肠中
Fgf-15
表达
,上调大鼠肠上皮细胞及人结肠上皮细胞
FGF-19
表达
。
3
、特异性敲低肠道
FGF-15
表达可逆转水飞蓟宾在小鼠体内的抗
NAFLD
作用
为了更好地了解
FGF-15/19
在水飞蓟宾治疗
NAFLD
中的作用和重要性,作者特异性地敲低小鼠肠道中
Fgf-15
的表达。结果显示敲低肠道中
Fgf-15
表达后,水飞蓟宾在小鼠体内的抗
NAFLD
作用消失,这些发现表明肠道来源的
FGF-15/19
在水飞蓟宾的抗
NAFLD
中起着至关重要的作用
。
4
、水飞蓟宾上调
NAFLD
小鼠回肠和结肠中
Fxr
(
Fgf-15/19
转录因子)表达
转录因子
FXR
可能参与
FGF-15/19
的表达,作者研究了水飞蓟宾促进回肠和结肠中
Fgf-15/19
表达的作用机制。结果发现水飞蓟宾治疗可增加回肠和结肠中
Fxr
的表达,但不会增加十二指肠、空肠、肝脏和肾脏中的表达。在
IEC-6
和
NCM460
细胞中,水飞蓟宾也显示出促进
FXR
表达
5
、
FXR
在水飞蓟宾介导的
FGF15/19
表达和抗
NAFLD
作用中起重要作用
为了进一步研究
FXR
在水飞蓟宾诱导肠上皮细胞
FGF-15/19
表达中的作用和重要性,作者用
siRNA
沉默
FXR
基因,结果显示敲低
FXR
后,水飞蓟宾促进
FGF-15/19
表达作用几乎消失
,降低了水飞蓟宾对与
NAFLD
相关的参数的改善作用
。
6
、水飞蓟宾降低
HDAC2
活性促进小肠上皮细胞
FXR
和
FGF-15/19
的表达
有报道称水飞蓟宾可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶(
HDAC
)的活性,促进基因启动子区组蛋白乙酰化,从而上调基因表达。
作者研究水飞蓟宾上调肠上皮细胞
FXR
表达的机制,通过
ChIP
发现水飞蓟宾和
TSA
(泛抑制剂,可抑制
HDAC
)上调了
IEC-6
细胞中
FXR
启动子的组蛋白
H3K27
乙酰化水平。接着研究发现水飞蓟宾处理显著抑制了
IEC-6
细胞中
HDAC
的活性而不不影响
HDAC1-3
的蛋白质表达。这些数据表明,水飞蓟宾上调
FXR
启动子区组蛋白乙酰化,并通过抑制
HDAC
的活性而不是蛋白质表达来促进
FXR
的转录。
为了确定水飞蓟宾影响的主要
HDAC
亚型(
HDAC1/2/3
),作者观察了这三种抑制剂对
IEC-6
细胞中
FXR
和
FGF19
表达的影响。结果表明,与水飞蓟宾类似,
CAY10683
(
HDAC2
抑制剂
)
显著上调
IEC-6
细胞中
FXR
、
SHP
和
FGF19
的
mRNA
表达以及
FXR
和
FGF19
的蛋白质表达,表明水飞蓟宾可能通过选择性降低
HDAC2
的活性来上调肠上皮细胞中
FXR
和
FGF-15/19
的表达。此外,
HDAC2
的高表达显著减弱了水飞蓟宾对
FXR
和
FGF-15/19
表达的上调,表明水飞蓟宾通过降低
HDAC2
活性来促进小肠上皮细胞中
FXR
和
FGF-15/19
的表达
7
、水飞蓟宾直接结合酪氨酸残基
304
来降低
HDAC2
活性以及
FXR
和
FGF19
表达
水飞蓟宾减弱了
HDAC2
的活性而不是表达,因此作者推测水飞蓟宾可能通过直接结合改变
HDAC2
的空间构象。于是通过
CETSA
实验验证了水飞蓟宾与
HDAC2
的直接相互作用,通过分子对接预测了潜在的相互作用位点,并通过蛋白点突变实验发现,
Y304A
突变质粒的转染显著减弱了水飞蓟宾对
FXR
和
FGF19
表达的作用,提示
Tyr304
可能是水飞蓟宾在肠上皮细胞
HDAC2
蛋白中的关键结合位点
最后,作者通过与
HDAC2
抑制剂
CAY10683
联合使用,发现水飞蓟宾联合
CAY10683
增强了小鼠肝脏脂质堆积和脂肪变性的改善,表明水飞蓟宾可以通过降低
HDAC2
活性来改善
NAFLD
总结
综上所述,口服水飞蓟宾通过降低
HDAC2
活性促进
FXR
转录,选择性上调回肠和结肠中
FGF-15/19
的表达,
FGF-15/19
进入血液循环和肝脏发挥抗
NAFLD
作用(图
11
)。本研究结果从其肠道内分泌作用的角度为水飞蓟宾抗
NAFLD
机制提供了新颖、合理的解释,揭示了
HDAC2
抑制剂在
NAFLD
治疗中的潜力。
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xiahuanihao
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2024/09/12
中药材水飞蓟宾。
0
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