神经免疫

p 　　近日，在北京举办的“国家神经系统疾病临床医学研究中心建设推进与战略研讨会”上，兰州大学第二医院神经内科成为全国首批29家“国家神经免疫与感染疾病研究分中心”之一，成为甘肃省唯一一家分中心单位。 /p p 　　兰大二院神经内科成为全国首批“国家神经免疫与感染疾病研究分中心”，标志着兰大二院神经免疫感染性疾病的诊治及科研与国内高水平和国际水平接轨。中心将致力于建设并完善我国神经免疫与感染疾病医疗与临床科研体系，在全国范围内整合神经免疫专科力量，通过高层次对话与合作搭建专家与政府、医院之间以及医患之间的沟通桥梁，为甘肃省神经内科事业的发展做出新的贡献。 /p

帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）是由基因、环境和家族因素相互作用引起的神经退行性疾病。值得注意的是免疫系统对疾病发展的影响，脑部驻留的小胶质细胞的功能障碍，会导致神经元的丧失和症状加剧。研究人员通过神经免疫系统模型来更深入地了解这些神经退行性疾病的生理和生物学方面以及它们的发展过程。不列颠哥伦比亚大学的Stephanie M. Willerth教授团队和英国诺丁汉特伦特大学的Yvonne Reinwald教授团队于2024 年 1 月 23 日在《Journal of Neuroinflammation》（影响因子：9.3）杂志上发表了题为“Modeling the neuroimmune system in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases”的综述，介绍了神经免疫系统在三维模型和器官芯片系统方面取得的进展，以及模型在准确模拟复杂的体内环境方面的巨大潜力。 研究背景阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的痴呆类型，与淀粉样斑块和磷酸化Tau蛋白的异常积累有关，虽具体原因尚不完全清楚，但与遗传和环境因素相关，诊断及早干预至关重要。帕金森病（PD）是一种神经系统疾病，主要表现为运动障碍，与聚集的α-突触核蛋白（α-syn）沉积物Lewy小体有关，相关基因变体也与其发病风险增加有关。尽管PD的确切原因尚不清楚，但其发病机制可能涉及多巴胺能神经元功能障碍以及氧化应激、线粒体功能受损、蛋白质代谢异常和神经炎症等多种因素。图1：阿尔茨海默病和帕金森病的病理生理学。 中枢神经系统（CNS）过度炎症的特征包括多种因素共同促进疾病进展，其中包括各种抗炎与促炎细胞因子的失调、CNS内小胶质细胞等免疫细胞的表型转化，以及外周细胞的巨噬细胞和淋巴细胞的招募，这些因素均导致突触丧失，成为随后认知功能障碍的最常见病理相关因素。图2：健康与病理神经免疫系统的比较:在健康的神经免疫系统中(1)小胶质细胞处于稳态和监视状态，(2)外周免疫细胞向中枢神经系统的浸润有限。在病理性神经免疫系统中：(3)小胶质细胞反应性增强，形态改变，(4)吞噬作用增加，(5)炎症标志物增加，(6)外周免疫细胞浸润增加。 研究进展1、目前阿尔茨海默病和帕金森病的治疗和临床试验针对AD，乙酰胆碱酯酶是一个常见的药物靶点，近期研究专注于开发单克隆抗体等药物以减少Aβ负荷，如lecanemab和aducanumab。此外，针对AD的临床试验正在进行中，旨在测试药物、设备和行为以改善患者认知和减缓疾病进展，而对于PD，则主要以药物和深部脑刺激为主要治疗手段，同时也在研究新的免疫调节治疗方法。 2、阿尔茨海默病、帕金森病和免疫系统的体外免疫系统模型癌症免疫系统的研究已经取得了许多成果，其中包括对3D模型的发展，这对于疾病建模和药物筛选至关重要，尤其是针对新的化疗药物和人工组织的开发。一种体外建模方案是使用细胞系，最常用的是SH-SY5Y人类神经母细胞瘤细胞系，模拟未成熟的儿茶酚胺能神经元，并可通过暴露于神经毒素或基因修饰来模拟AD或PD。然而，SH-SY5Y存在缺乏确立的培养维持程序、实验结果不一致和细胞生长的可变性等缺点，且不表现出成熟神经元的电生理和电化学特征。利用诱导多能干细胞（iPSC）创建基因准确的AD和PD模型，成为一个快速发展的研究领域，这些模型可以通过体细胞来源的iPSC诱导后，生成神经元与免疫细胞，用来构建AD和PD模型。图3：神经免疫系统的体内和体外模型的优缺点。 3、器官芯片模型在神经免疫系统研究中的新进展器官芯片平台的出现为建立体外模型提供了增强的设计和控制能力，能够模拟生物、生化、生理和机械现象，在活体器官系统中的发生。从血液-脑脊液屏障微流控模型到脑芯片模型，研究者们不断探索着复杂的生理学建模，为深入分析神经免疫相互作用提供了新的可能。这些模型不仅揭示了神经炎症在神经退行性疾病中的重要性，还为治疗干预提供了潜在途径，为了解AD和PD的潜在机制提供了宝贵的见解。同时，脑芯片模型被广泛应用于研究神经血管相互作用和神经退行性的不同方面。通过模拟神经-胶质-血管相互作用，研究人员发现了柴油排放颗粒等外源因素对AD类疾病病理特征的影响。这些研究不仅强调了神经免疫特异性行为的重要性，还突显了人类细胞模型在理解神经退行性疾病方面的关键作用。然而，尽管研究对细胞间相互作用和人类细胞模型的依赖日益增加，但对于AD和PD潜在机制的理解仍然相对有限。图4：芯片上器官的发展:示意图显示了开发和制造微流控芯片所需的步骤 先进的免疫细胞相互作用在AD和PD病理中至关重要，调节其功能可能为更有效的治疗提供希望；器官芯片模型具有模拟复杂细胞相互作用的优势，有助于深入了解AD和PD疾病机制并发现新的治疗策略。 文献索引：Balestri W, Sharma R, da Silva VA, Bobotis BC, Curle AJ, Kothakota V, Kalantarnia F, Hangad MV, Hoorfar M, Jones JL, Tremblay MÈ , El-Jawhari JJ, Willerth SM, Reinwald Y. Modeling the neuroimmune system in Alzheimer's and Parkinson's diseases. J Neuroinflammation. 2024 Jan 23 21(1):32. doi: 10.1186/s12974-024-03024-8. PMID: 38263227 PMCID: PMC10807115. 关于艾玮得生物作为一家专注于人体器官芯片及生命科学设备研发与生产的创新科技公司，艾玮得器官芯片应用全场景解决方案已能够全面覆盖新药研发评价、临床药敏检测、基础科学研究等应用领域，为科研、临床、药企等客户提供一站式解决方案。

7月20日，《柳叶刀-区域健康（西太平洋）》这一国际知名医学期刊发布了全球首个重症肌无力抗体诊断I级方法学推荐证据，证实了基于细胞的抗体检测新技术CBA在诊断可靠性方面优于放射免疫等传统诊断技术。这一突破性成果源自于“SCREAM”研究（NCT05219097），这项全国多中心、前瞻性和双盲试验由京津神免中心领导完成，得到金域医学和天海新域的诊断平台和试剂支持，为指导临床医生选择重症肌无力等神经免疫病的临床诊断提供了重要参考。重症肌无力（MG）是一种由自身抗体介导的神经免疫疾病，早期明确诊断对于患者的治疗和病情控制至关重要。MG患者血清中存在多种相关自身抗体，包括乙酰胆碱受体（AChR）抗体、肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）抗体、连接素（titin）抗体、兰尼碱受体（RyR）抗体等，其中AChR和MuSK抗体是国内外MG诊治指南推荐的首选实验室诊断指标。MG自身抗体的检测方法包括放射免疫沉淀法（RIPA）、酶联免疫吸附测定法（ELISA）和细胞免疫荧光法（CBA）等多种，然而这些方法的特异度和敏感度存在差异，选择不同的检测技术可能会影响自身抗体检测结果的准确性。目前缺乏针对不同检测技术敏感性和特异性的大样本多中心研究证据，无法满足神经免疫病的诊治、患者转诊抗体检测结果互认以及全球药物临床试验认可的技术需求。为解决这一难题，由天津医科大学总医院/北京天坛医院施教授团队领导，全国多家神经免疫中心共同发起了“SCREAM”研究，得到了金域医学和天海新域的CBA诊断平台和试剂支持，完成了这项前瞻性双盲研究（The Specificity, Sensitivity and Clinical Correlation of CBA, RIPA and ELISA Assay in Detecting AChR and MuSK-IgG, NCT05219097 “SCREAM”研究），为AChR和MuSK抗体检测方法学选择提供了指导性建议，将进一步推动MG自身抗体诊断的规范化。“SCREAM”研究是迄今纳入样本量最多的MG抗体诊断方法学大型队列研究，也是首个前瞻性、双盲研究。由此产生的循证医学证据达到I级推荐标准，为临床医生选择最佳实验室诊断方法提供了关键依据，同时对其他神经免疫病抗体检测及临床试验也具有重要参考价值。神经免疫疾病是全球青壮年致残的首要原因，包括多发性硬化、视神经脊髓炎和重症肌无力等。目前，金域医学联合京津神免中心、天海新域建立了神经免疫病诊断技术的创新研发、产品标准化和应用的联动体系。CBA+TBA诊断体系涵盖常见的重症肌无力、中枢神经系统炎性脱髓鞘、自身免疫性脑炎等疾病近百个抗体检测项目。同时，金域医学与天海新域共同参与神经免疫病大样本数据研究，为“重症肌无力及中枢神经免疫病抗体检测专家共识2022”、诊断方法学I级推荐证据研究等提供支持。从金域医学此次新动态可知，双方还为临床医生提供诊疗决策支持工具，帮助实现患者管理、减缓免疫损伤和疾病进展，助力提升神经免疫专业临床医生诊治水平，为我国神经免疫专科的高质量发展贡献力量。