药品评审中心

药品评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research ［CDER］）向美国人民承诺可用上安全和有效的药品。在《1906年食品和药品法》（1906 Pure Food and Drugs Act）出台前，该中心仅由个人操作且只对市场上重大药品问题进行评价，至今已在职责和组织上发生了变化。这种变化部分地反映了药品法的演变和20世纪化学疗法的革新——以及FDA的职责的变化。但这种变化也反映了对于如何更好地向病人提供安全有效的药品的外部和内部的决定。政府的各个部门，和一些利益受FDA政策所影响的部门，对FDA的药品管理发挥了一定的作用。以下简述在过去的90年中FDA药品管理职能的变化，尤其是组织上的剧变。 在1902年的美国药物协会（American Pharmaceutical Association）年会上，化学局（Bureau of Chemistry）的首席药剂师（Chief Chemist）Harvey Wiley,宣布在其下面成立一个药品实验室（Drug Laboratory）。Wiley希望这个实验室会有助于药物标准化并统一分析结果。Lyman Frederic Kebler，是法国Smith Kline的首席药剂师，以及公认的假药鉴别专家，被任命为该实验室的领导者之一。他于1902年12月被任命为药品实验室主管，于1903年三月上任。 起初，药品实验室从事各种不同的项目。其一是对该局所用试剂的调查，很快Kebler发现试剂不纯。他还花大量时间寻求改进药物分析的方法。Kebler还提醒公众关注通常的药品供应中存在的问题。 三年后，在Wiley的长期游说下，《食品和药品法案》成为法律。它禁止冒牌的和掺假的药品和食品（mislabeled and adulterated drugs and food）在州际贸易。Wiley自身强调食品是关系健康的一个重要因素，但他同时也对专利药（patent medicines）和处方药（prescription drugs）给予了一定的关注。他的继任者——Carl Alsberg,提高了药物的重要性。1908年，药品实验室经历了第一次重要的重组，更名为药品处（Drug Division），下设四个实验室：1、药品检查实验室（Drug Inspection Laboratory），由George Hoover主管；2、合成成品实验室（Synthetic Products Laboratory），由W. O. Emery 主管；3、提炼油实验室（Essential Oils Laboratory），由E. K. Nelson主管；4、药理学实验室（Pharmacological Laboratory），由William Salant 主管。Kebler仍是处长。 提炼油实验室是对油类进行分析检测，无论是单独用于治疗还是与其它化合物结合在一起的，如Root-beer提炼物，和鹿蹄草（wintergreen）提炼油；合成实验室负责对合成药物的检查，包括普通头痛药物，以及原料药中的活性成分；药理学实验室负责调查药品对动物的生理影响，主要是针对咖啡因，这是Wiley很感兴趣的一个课题；药品检查实验室是该处的一个主要执行部门，比如，从1909—1910年，这个实验室仔细考察了900多个国内药品的样品，大约1000个进口样品，并检举了115个样品。 在1910年，根据1906年的法案管理药品时，出现了较大的冲突，当局查获了大量的“Johnson的温和治癌药”（Johnson's Mild Combination Treatment for Cancer），其实是一种无用的产品，但其标签上对其疗效作了虚假的声明。审讯时，法官判定这种虚假声明不在食品和药品法管理范围之内，并作出了不利于政府的裁定。1912年，国会颁布了修正后的法律。《Sherley修正案》（Sherley Amendment）中将疗效声明归入食品和药品法的管理权限内，但在判定其违法之前，要求该局出示其声明是错误的或是虚假的证明。 到这时，药品检查实验室的工作范围增加了。比如，他们不仅对检测吗啡、硝化甘油的方法进行调查，还同美国药典会（U.S. Pharmacopeia［USP］）一起研究药品标准。药品处的工作不仅局限于国内药品，还针对进口药品、化合物以及进口的疗效可疑的产品。该处室还花大量时间调查受污染的氯仿。一些制造商用马口铁容器装氯仿，使其容易分解，而USP规定氯仿必须贮存在玻璃容器中。 1910年代中期，药品处新增了两个部门。其中一个是生药学实验室（Pharmacognosy Laboratory），创立于1914年。它除了调查原料药成品以外，还研究如何改进原料药工艺以减少浪费。1916年在Sherley修正案的影响下,又成立了一个办公室专门调查药品的错误和虚假标识（false and fraudulent labeling of drugs）,由M.W.Glover主管，他是美国公众健康服务部（U. S. Public Health Service［USPHS］）的一位内科医师。 1920年该局成立了独立的药品管理办公室（Office of Drug Administration），由Glover主管，协助药品处管理药品标签的发行细节。1923年由于Glover被召回USPHS，这个办公室就取消了。同时，成立了一个自主的特别合作调查办公室（Office of Special Collaborative Investigations），由Kebler主管，与邮政部（Post Office Department）一起调查有假发行物的邮件，药品处也改组了。1923年，药品控制办公室（Office of Drug Control）代替了药品管理办公室和药品处，由George Hoover主管，它在组织上与新成立的食品控制办（Office of Food Control）保持平行，它对药品（包括原料药、药品组分、药物制剂和专利药品）控制中的所有工作负责。 药品控制办继续与相关方保持合作，如贸易协会和USP。提高制造业正确度的愿望使协会间形成了联系委员会。当委员会完成提高正确度的方法的研究后，在商业期刊上就会刊登出来。1926年，该局与USP合作通过一个共同的项目。该项目是为了提供生物分析药品的标准化产品样品，例如洋地黄（digitalis）作为对照品的研究，该项目一直持续到1930年。 接到涉及不纯麻醉剂导致几起死亡的报告后，该办着手调查原因。当时市场上有好几种麻醉剂，但他们主要是对乙醚和乙烯的调查。该调查一直持续到1930年代中期。通过调查分析，药品控制办确定麻醉剂的分解是由于制造工艺较差引起的。作为调查的一部分，药品控制办设立了一个实验室专门致力于药品分析。 1928年起，药品、食品和杀虫剂管理局（Food, Drug and Insecticide Administration）下的药品管理部门，经历了几次重大的人事变动。George Hoover在主管药品控制办公室5年后离开了该局，Lyman Kebler被重新任命为特别合作调查办主任。从而特别合作调查办就成为药品控制办下面的一个组，此时它下面已有一个化学小组（Chemical Unit）、医学小组（Medical Unit）、兽药小组（Veterinary Unit）和药理学小组（Pharmacology Unit）。新主管是James J.Durrett,他与Kebler一样是一个内科医师和药师；当时Durrett是Tennessee大学的公众健康学教授。 由Marvin R.Thompson 指导的对麦角碱（ergot）药理的研究是该办的一项重要研究工作。起初，他们注意的是麦角碱的分解；分析表明这主要出现在运送过程中。但在这个调查中，对麦角碱药理缺少了解成了突出的问题。为此Thompson开始了他的工作。在1929年，由于他的论文在药理方面有突出贡献，从而获得了美国药物协会的Ebert奖。Tompson的论文在很多领域具有突破性进展。他建议修改麦角碱的分析方法，且表明通过改变麦角碱 的制备工艺可以改进USP规定的麦角碱标准。 自从《食品和药品法案》成为法律后，它的缺点变得明显了。其中一个缺点是无权阻止声称减肥的危险的制剂的销售。1934年，药品控制办（从1931年以来一直由Frederick J.Cullen主管）开始调查含二硝基酚（dinitrophenol）的产品。这是饮食处方中的一个成分，能使新陈代谢率上升到危险水平，并引起许多死亡和伤害。由于该法律没有对药品安全作出规定，因此，药品控制处无权没收产品，只能提出警告。 1935年，Jame J. Durrett回到FDA（Food and Drug Administration）主管药品管理部门，该部门再次被命名为药品处（Drug Division）。同年，以前一直属于药品处的药理学实验室成了一个独立的办公室，由Erwin E. Nelson主管。Nelson是作为该办的唯一的顾问，而同时从1919—1937年又是Michigan大学的教员，从1937—1943年是Tulane大学药理系的主任。该办公室的独立是为了适应食品工业中不断上升的对药理学方面的需求。尤其是在调查食品中的有毒物质和杂质的时候。

作者 华丛笑 高晨燕 正文内容 摘要：美国食品药品监督管理局已经走过了百年历程，建立了较为完善的药品监管体系。本文通过比较中美两国的药品说明书管理现状，为我国完善和发展药品说明书的管理提供启发和借鉴。关键词：中国，美国，药品说明书，管理药品说明书的信息直接关系到安全、合理使用药品。药品说明书的评价研究表明，很多药品不良反应的主要原因是说明书的信息不清楚。此外，药品说明书具有法律效力，在发生药品使用相关的医疗纠纷时，能够为之提供法律依据。因此，药品说明书的规范化已经成为我国药品管理的现实要求。美国FDA在药品说明书的监管方面积累了大量成熟的经验，本文旨在通过比较中国和美国化学药品说明书的管理现状，引起国内药政管理人员、医药专家和患者的共同关注。 药品说明书管理的法律法规支持体系 我国对药品标签和说明书管理的法律法规支持体系主要有法律、行政法规、以及SFDA发布的具体细则和规定等。 法律和法规：①《中华人民共和国药品管理法》（1984.9.20全国人民代表大会通过和颁布，2001.2.28修订），第54条规定，药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。②《中华人民共和国药品管理法实施条例》（国务院颁布），第46条是关于药品标签和说明书的规定。③《药品注册管理办法》（SFDA颁布），其中第十一章的第三节（第一百四十二条－第一百四十五条）规定了药品说明书和标签的责任者、审核者和核准机构。 为了规范药品说明书和标签的格式和内容，SFDA先后发布了《药品包装、标签和说明书管理规定（暂行）》、《药品说明书规范细则》和《药品说明书和标签管理规定》等。此外，2007年10月，国家食品药品监督管理局发布含有兴奋剂的药品目录，要求其在药品说明书或者标签上注明“运动员慎用”字样。 美国与药品有关的法律文件大致分为3类[1]：国会批准的法律、联邦政府各行政部门颁发的联邦法规和FDA制定的指导原则。法律和联邦法规是企业必须遵守的法律要求，具有法律强制性；而指导原则属于建议性质,供企业参考使用。按照美国法规的规定：所有的药品都必须有充分的标签说明（这里的标签包括药品说明书、标签和其他所有附加于药品的书写物、印刷物、绘制物）。 美国与药品说明书和标签相关的法律包括：1906年《清洁食品和药品法》(Pure Food and Drugs Act，PFDA)；1938年《联邦食品药品化妆品法》(Federal Food, Drug,and Cosmetic Act, FDCA) ； 1951年《Durham-Humphrey修正案》(Durham-HumphreyAmendments)；1962年《Kefauver-Harris药品修正案》(Kefauver-Harris Drug Amendments)；1966年《正确包装和标志法》(Fair Pack-aging and Labeling Act,FPLA)；1988年《处方药市场营销法》(Prescription Drug Marketing Act)；1997年《食品和药品管理现代化法》(Food and Drug Administration Modernization Act,FDAMA)。联邦法规主要是指美国《联邦法典》(CFR)，药品部分主要集中第21篇(简写为21CFR)，药品标签和说明书的相关法规收编于21CFR.210和330。 FDA发布与药品说明书管理配套的指导原则，使法规的要求得以深入和具体化，使企业在撰写说明书时有据可依。例如：FDA发布《人用处方药品及生物制品说明书格式及内容管理条例》之后，为了指导申请人及生产企业执行新的管理要求，帮助已批准药品说明书的修订完善及新旧版式转换，制定了一系列配套的指导原则，包括“药品说明书新内容格式管理条例实施指导原则”、“药品说明书[临床研究]内容格式指导原则”、“药品说明书[不良反应]内容格式指导原则”、“药品说明书[注意事项]、[禁忌症]、[黑框警告]内容格式指导原则”等。 就药品说明书管理的法律法规支持体系而言，美国已经建立起一个庞大的法律框架支持药品说明书的管理，使企业在撰写说明书时有据可依，药品监管部门对药品说明书的审核具有独立性。而我国的药品监管历史始于近20多年，药品说明书管理相关的法规和指导原则尚有待不断细化和完善，尚未建立独立的药品说明书的审核体系，还需要参照FDA或/和EMEA的相关内容作为重要的参考依据。 药品说明书的管理机构 我国药品说明书的管理机构 《药品注册管理办法》规定，药品说明书和标签由申请人提出，由国家食品药品监督管理局核准。 我国具体负责审核药品说明书的机构包括：SFDA及其下属的药品审评中心、药品评价中心和省级食品药品监督管理部门。根据说明书的审核内容的不同而进行分级负责管理。例如：新上市药品的说明书、已经上市的药品增加适应症由国家药品审评中心审核、国家食品药品监督管理局注册司批准。而OTC药品的说明书由SFDA下属的药品评价中心审核。根据SFDA的要求修改进口药品说明书；补充完善进口药品说明书的安全性内容等则由省级食品药品监督管理部门批准。根据国家药品标准或国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书；补充完善国内生产药品说明书安全性内容等直接向省级食品药品监督管理部门备案。 美国药品说明书的管理机构 FDA下属的药品评审与研究中心（Center for Drug Evaluation and Review，CDER）负责药品说明书和标签的审核，监督所提供的药品信息的真实性和准确性。说明书通常是先由企业起草，并且向FDA提供支持说明书各项内容的研究数据，FDA对该说明书进行审核，并且和企业做进一步的讨论，形成终稿。FDA批准的说明书通常和批准信一起放在FDA的网站上，此外在National Library of Medicine’s Daily Med的网站上也可以找到FDA核准的电子说明书。 两国审核和核准药品说明书的职能部门分别为FDA和SFDA以及它们下属的机构。在中国，SFDA及其下属的药品审评中心、药品评价中心和省级食品药品监督管理部门均根据职责规定对说明书进行形式与内容的审核管理，然而尚存在的一个问题是：目前上市流通的同一品种的说明书尚存在少数具体内容的差异现象。 药品说明书的形式和内容管理 两国对药品说明书的形式和内容管理的目的均是最大程度地确保用药安全和有效。 我国2006.6.1颁布的《药品说明书和标签管理规定》标志着我国药品说明书管理的重要举措，规定了其格式和内容的具体要求：要求药品生产企业应在药品说明书中完整、规范地标明相关的项目内容；强调说明书必须提供准确、清晰、详细而全面的药品信息。例如：必须注明药品的全部活性成分或中药药味，强调药品不良反应信息的充分说明（列出所有已知的不良反应）；必要时须加注警示语等。此外，SFDA颁布相关的指导原则和说明书范本供企业参考，例如《化学药品、生物制品说明书指导原则》、《中药、天然药物药品说明书撰写指导原则》、《体外诊断试剂说明书指编写指导原则》、OTC化学药品说明书范本以及OTC中药说明书范本。

无菌药品技术转让审批权重新收回总局 从国家食品药品监督管理总局（CFDA）获悉，2015年1月1日起，注射剂等无菌药品技术转让的审评审批权将收回到总局，此前已获总局批复授权的省级药品监管机构也将停止该项工作。 　　CFDA表示，自2015年1月1日起，注射剂等无菌药品的技术转让注册申请，应当按照《药品技术转让注册管理规定》的程序和要求申报补充申请，由国家食品药品监督管理总局进行审评审批；已获总局批复授权的省级药品监管机构，停止受理注射剂等无菌药品的技术转让注册申请；已经受理的注册申请，要认真审查工艺验证、质量对比等研究资料，不符合要求的，坚决不予审批。　　2013年2月，CFDA发布《关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》，对于在药品GMP改造过程中药企整体搬迁、兼并等情形涉及的药品技术转让问题作出规定，并授权省级药监部门管理。其中，注射剂等无菌药品生产企业应在2014年12月31日前提出转让注册申请。此次CFDA是在该时间节点之后，将权力收回到总局。