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第1楼2009/08/19
(四)质量研究
注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。
1.质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。
2.注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。有效成份制成的注射剂,其单一成份的含量应不少于90%,多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异,同品种中应以质量控制水平较好的作为评价依据。
3.应结合产品的安全性、有效性及均一性,进行相关质控方法的研究。
(五)质量标准
应根据注射剂质量控制的需要,结合质量研究情况,建立合理的检测项目和检测方法,完善和提高质量标准。
1.质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点,并能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。
以药材或饮片投料的,为保证质量稳定,应制订中间体的质量标准。质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等指标。
2.质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性,并经过方法学的验证,符合相应的要求。
3.制法项应明确各工艺步骤及技术参数,明确所用辅料的种类、规格及用量等。
4.检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外,还应根据研究结果,建立必要的检查项目,如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体(不包括辅料)、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目,注射用无菌粉末应检查水分。此外,有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。
对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份,应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂,应采用挥发性成份总量替代总固体检查。必要时,应建立高分子量物质检查项。
5.原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成分,一般都应在指纹图谱中得到体现,必要时应建立多张指纹图谱,以适应检测不同大类成分的需要。经质量研究明确结构的成份,应当在指纹图谱中得到体现,一般不低于已明确成份的90%,对于不能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的相似程度可采用相似度等指标进行评价,也可根据产品特点以特征峰比例等指标及指纹特征进行描述,并规定非共有峰数及相对峰面积限度等。指纹图谱的比对还可采用对照提取物对照的方法。
6.有效成份制成的注射剂,主药成份含量应不少于90%。多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异,同品种可参照质量控制水平较好品种进行评价。
多成份制成的注射剂应分别采用专属性的方法(如HPLC和/或GC等定量方法)测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量,还应建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法,如毒性成份、致敏性成份等。处方药味中含有单一已上市注射剂成份的,应建立其含量测定方法。含量测定项应确定合理的含量限度范围(上下限)。
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第2楼2009/08/19
(六)稳定性研究
1.注射剂的稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。
2.应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察,规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料。
3.给药时需使用附带专用溶剂的,或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的,应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。
二、非临床安全性研究
1.对于在临床使用中已发现安全性风险信号的,须有针对性的进行非临床安全性研究,并注意研究方法的设计。
2.中药注射剂如果没有充分、规范的临床安全性数据支持,应进行一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验。根据遗传毒性试验结果考虑是否进行生殖毒性试验、致癌试验。
3.长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。2005年7月1日以后进行的急性毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。
4.制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要,对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察。
5.如注射剂所用辅料用量超过常规用量,应提供非临床安全性试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料,应提供可用于注射给药途径的依据,必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。
三、临床研究
对中药注射剂临床安全性、有效性的研究和评价应基于药品说明书功能主治范围。说明书中的功能主治、给药途径和用法用量等都应有充分的临床试验数据支持。
中药注射剂在上市前应完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验,对已经完成上述研究的应按《中药、天然药物注射剂基本技术要求》提供相应的临床研究总结资料。上市后已按法规要求正在进行或已经完成Ⅳ期临床试验的,应提供相应的临床研究总结资料。未进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的,应进行上市后临床研究。
(一)以安全性评价为主要目的的临床研究主要考察广泛使用条件下药品的安全性,主要研究不良反应情况(包括不良反应类型、不良反应发生率、不良反应影响因素等)及对特殊人群的影响。不良反应影响因素主要研究稀释溶液的种类、药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度、与临床常用药品的配伍禁忌。
以安全性评价为目的的临床研究可采用观察性或实验性多种药物流行病学设计方法。可采用主动监测研究方法,并结合自发报告系统数据和文献研究数据进行研究。主动监测为非干预性、观察性研究,对一定时间、一定范围内收集的病例进行回顾性研究,或根据需要进行前瞻性监测研究,获取与安全性相关的监测信息。为达到研究目的,主动监测应遵循药物流行病学的研究方法,并且需要足够的样本量。对于每个特定目的,其样本量也应符合统计学要求。
对于在非临床安全性研究中和临床使用或监测中已经发现安全性风险信号的,应结合研究目的有针对性的开展干预性的临床试验。
对上市后药品临床研究要充分考虑研究的目的、设计、实施、数据管理、统计分析、结果报告、质量控制等方面因素,以便判定证据是否充分、证据是否支持研究结论。
(二)以有效性为主要目的的临床研究应结合临床研究的目的进行设计和研究。临床有效性研究一般应为随机盲法对照试验,临床研究需符合《药物临床试验质量管理规范》。
1.单纯证明已上市中药注射剂的有效性为目的的临床研究,在符合伦理学的前提下,应尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照研究。根据已上市品种适应症的情况,合理选择验证的适应症,每个适应症单独进行临床研究,病例数需符合统计学要求。临床研究结果主要疗效指标需优于安慰剂,且具有临床价值。
2.对已上市同类注射剂进行比较的临床研究:相同给药途径、相同适应症的已上市注射剂,相互对照,临床试验目的是证明该注射剂与同类注射剂比较在有效性或安全性方面的优势与特色,病例数需符合统计学要求,主要疗效指标需优于对照药。
(三)临床研究与药品说明书
药品说明书的内容应符合《药品说明书和标签管理规定》(局令第24号)的要求,并应有研究数据的支持,特别是临床研究数据,药品说明书中功能主治、用法用量等项内容应与国家批准的药品说明书一致。除增加安全性信息外,变更功能主治、用法用量等项内容应提供批准证明文件。
1.功能主治:应有充分的数据支持。
2.用法用量:应详细描述临床应用前药物的配制、稀释的方法、稀释的溶液、稀释的浓度,药液配制后的存放时间、使用前需要对药物性状的观察,滴注的速度、每次用药的间隔时间,必要时应提供研究和文献资料。
3.不良反应:应说明产品上市后安全性研究中涉及关联性评价为“可能”、“很可能”、“肯定”的全部不良反应,并注明十分常见、常见、偶见、罕见的不良反应发生率,不良反应类型,不良反应的严重程度和转归。应特别注重对过敏反应以及脏器损害情况的研究。
4.禁忌:应说明由于安全性原因不能使用的人群,配伍禁忌。
5.注意事项:应说明给药方式、合并用药的影响、不适宜人群、救治方法等。
6.药物相互作用:应说明可影响中药注射剂安全性和有效性的药物或食物配伍信息。重点观察与临床常用药品配伍禁忌。
7.儿童用药:应说明儿童用药的安全性信息及注意事项,并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料,说明书应阐明尚未有儿童使用的临床研究资料。
8.孕妇及哺乳期妇女用药:应说明孕妇及哺乳期妇女用药的安全性信息及注意事项,并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料,说明书应阐明尚未有孕妇及哺乳期妇女使用的临床研究资料。
9.老年患者用药:应说明老年患者用药的安全性信息及注意事项,并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料,说明书应阐明尚未有老年患者使用的临床研究资料。
四、企业对药品风险的控制能力
在上述工作的基础上,应主动跟踪药品上市后的安全性信息,按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的要求主动开展监测工作,制定《风险管理计划》,提供可行有效的风险控制措施。有关要求如下:
1.应主动收集报告。应根据销售范围确定主动收集报告的对象,并主动收集用药信息。
2.应辅导医生根据说明书内容正确使用药品,并告知患者用药的风险。
3.应建立严重不良事件及群体不良事件处理程序。建立有效的工作机制及时获知、报告及处理严重不良事件及群体不良事件。告知用药单位在使用前应制定有效的抢救预案。
4.可疑即报及定期报告。出现任何用药后的安全性信息都要本着可疑即报的原则进行报告,严重事件及群体事件要立即报告。
5.及时分析评价不良事件,开展相关研究。及时分析不良事件与药品的相关性及成因,控制风险相对应的因素。继续开展相关安全性研究,包括文献研究、试验研究、上市后研究等。根据研究评价结果采取必要的风险控制措施。
6.应建立有效的专项组织机构,保障监测工作顺利开展。专项组织机构应落实工作负责人及具体实施人员,建立相关工作制度,形成常规工作态势。告知用药单位、营销单位、监管部门专项组织机构涉及人员的联系方式。
五、企业对本品的研究综述
应说明本品药学研究、非临床研究、临床研究、上市后监测情况、文献研究情况,并对其安全性、有效性和质量可控性进行总体评价。