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从质谱技术的革新谈方法创新与分析仪器发展——清华大学化学系张新荣教授讲座后感

借我一年

2011/12/29

气质联用（GCMS）

前阵子参加了一个巨空洞的创新方法的会议，但听到了清华大学化学系张新荣教授的报告，感觉还挺有收获，也算不虚此行。
张教授的报告题目是“谈方法创新与分析仪器发展”，听上去似乎很空，但是，张教授讲得非常生动，举了很多富有启发性的例子，非常适合搞仪器研发的人看看。

　　一、方法创新是分析仪器发展的源泉

　　以质谱仪器研究为例，阐述了方法创新与分析仪器发展的关系。

　　张教授说，质谱仪器的发展与分析方法的进步密切相关。质谱仪器诞生以后，经历了多次技术革新与革命，这些革新与革命相当程度上是由于分析方法的发展而产生的。

　　质谱仪器本身并不复杂，主要由离子源、质量分析器和检测器组成，现在大家做工作最多的是离子源和质量分析器。

EI→CI：引入反应气体

　　最早的气质，用的是电子电离源（EI），EI源结构简单具有很大的优点，能量很高，能够把分子打碎，从而分析分子结构。但是成也萧何败萧何，EI源的能量太高了，如果许多分子进入质谱，都被打碎了，那么就会造成混淆。为了避免这个问题，只能再给质谱配一个色谱，先实现分析，让分子一个一个进入质谱。加了色谱以后，仪器在小型化方面就实现起来比较麻烦。

这样人们就做了改进，于是单程了化学电离源（CI）。CI源其实也很简单，就是在EI源的基础上，引进反应气如甲烷，灯丝发出的电子先将反应气电离，然后反应气离子与样品分子M进行离子-分子反应，并使样品分子M电离。这样CI源的能量就不会太高。

就是引入一个反应气体，这么简单的一个方法，就改进了质谱的性能，现在CI源广泛的应用在质谱仪器上。

CI→PTR：用水蒸气替代甲烷

CI源还不够好，因为要用到甲烷，甲烷是一种高危险的气体。所以后来奥地利的科学家用水蒸气替代甲烷，辉光放电，水蒸气变成了H3O+，反应物再跟H3O+反应，生产MH+在进行检测。这就产生了质子转移反应电离源（PTR）。

PTR只与空气中有机物分子反应,生成(M+1)+，不与空气中氮,氧,氢等无机分子反应，特别适合于空气中VOC等污染物的测定，灵敏度高，相比于EI源提高了100-1000倍。
Ionicon Analytik 的PTR-MS仪器使用一种软离子化技术，这种技术是将H3O+ 中的质子传递给被研究的样品中所有质子亲合力大于水的化合物。常见的空气成分如N2 ，O 2 ，Ar，CO 2 等，其质子亲和力都小于水，不能和H3O+ 发生质子传递反应，因此完全不会干扰反应腔中痕量化合物的检测和定量。
该技术对痕量化合物检测的最低检测限达到几个pptv。软离子化技术在离子化过程中将分子裂解降到最低，大大地提高了质谱图的判断和解析。同时具有飞行时间质谱的很高的质量分辨能力(8000)。
清华大学建筑系卖了一台，17万美金，相比于气质的7-8万美金，提到了约10万美金。

ICP-MS：DRC技术是如何发展起来的？

最高的ICP-MS是PE做的，为什么他们做得好呢？因为采用了动态反应池（DRC）技术。四极杆的ICP-MS有一个问题，就是多原子离子的干扰，比如说砷的原子量是74.9216，而ArCl+的分子量是74.9312，两者质量数差得很小，如果要将二者分开，那么质谱的分辨率要达到7800。
而PE采用DRC技术，即在ICP上开一个小口，注入一定的反应气体，比如使用DRC测定水样中不同形态的铬和砷，由于氧气易与As+反应形成AsO+（m/z 91），从而不受ArCl+和CaCl+ 对质荷比为75时的干扰；氧气同时也能够减少ArC+对质荷比为52 的Cr+的干扰。
有了DRC技术以后，PE的ICP-MS就迅速的卖开了。现在其他的厂商都有了类似的专利技术。
仔细思考一下就是这么简单，只是注入了一种气体而已，就能达到这么好的效果。那么现在，我们中国也在做ICP ，我们怎么解决这个问题？现在那些公司都有专利，而且最近几年都不会过期，如果在这个方面没有专利，那么ICP就很难有突破了。

DESI、DART、MALDI、ESI的技术发展缘起

类似的还有DESI ，这是2004年普渡大学的库克斯教授发明的，DESI只是在电喷雾的基础上做了一些改进，将电喷雾的喷头往下转，将电喷雾的气溶胶先打在样品上，然后再对样品进行测量，这样一下子就把固体表面的样品分析的质谱问题给解决了，就这么简单了，然后库克斯教授在《科学》杂志上发了一篇论文，并在他在普渡大学的小工厂里进行生产，现在再给各个厂商的质谱配套。

DESI还是有些技术缺陷，就是有些样品不太容易拿溶剂来做，如果喷上溶剂，样品就损坏了。日本电子公司，就采用等离子体替换了溶剂，这就有了DART源。原理非常简单，成本也很低，但是现在卖得很贵，也很受欢迎。

田中耕一发明基质辅助激光解析附离子源（MALDI），其原理也非常简单。MALDI技术没有做出来之前，daojin的激光TOF早就出来了，但是只卖了2台，还基本上是送给别人用的，别人还不想要。但田中耕一的这项技术出来后，全世界的蛋白质组学都得用岛津的仪器了，daojin一下子就起来了。
电喷雾离子源（ESI）技术就是John B Fenn将光谱学的技术运用到质谱上，从而解决了质谱测量蛋白质组学测量的问题，现在技术所有的LC-MS都采用ESI源，相关仪器的发展全部都起来了。从下图可以看出各种例子源的市场情况，ESI源已经占绝对优势了。

（横轴是市场份额大小，纵轴是年份，从上到下是指从1970年至2009年）

小结1：上述创新概念不是仪器设计与制造专业的专家或工程师提出的，相反都是由具有分析化学背景的学者提出来的，且他们最初的研究都属于分析化学方法学研究。因此，分析方法创新是分析仪器创新的重要源泉，这是分析仪器制造这门专业的独特性质决定的；
小结2：上述新技术大都成就了一种新的分析仪器的产业化，特别是MALDI和ESI-MS,已经成为质谱分析仪器最具市场覆盖度的商品。但是，上述技术没有一项对精密加工提出太高的要求，虽然电喷雾取决于高压电源，MALDI取决于激光技术，而这些技术都是很成熟的。因此，我国分析仪器落后的原因并不是精密加工技术落后制约的，缺少创新思想是我国分析仪器真正落后的原因。
小结3：上述成果有的是大学教授完成的，如ESI、DESI、PTR，有的是在公司内部的研究所完成的，如MALDI与DART，因此，分析仪器的创新没有以谁为主体的问题，任何人、任何单位、包括大学、研究所、公司都能够成为创新的主体。但是，有一点是共同的，即分析仪器创新都是由需求产生、由方法创新起步，产学研共同协作完成的。因此，调动所有与分析仪器应用部门、研究部门、产业化部门等各行各业的积极性，在一个政府搭建的平台上进行有效地合作，才能形成一个国家分析仪器不断创新的基础。

二、方法创新到仪器产业化的中间环节
美国小型创业公司常常承载将新仪器技术产业化这一功能，我们呢？
ICP-MS的DRC技术最初是由加拿大多伦多大学的Scott Tanner教授发明的，他当时刚博士毕业，在他老板开的Sciex公司中工作，并发明了这项技术。PE公司首先看到了DRC技术的市场前景，并购买了Sciex公司，并开始批量生产，并引发了ICP-MS技术的革新浪潮。最近Tanner后来又成立了DVS Sciences ，从事ICP-MS的免疫分析相关技术的研究，取得了一定进展，并将相关技术做成了仪器。他相信，还会有公司将他的发明与他的小公司仪器买走。
毫无以为，科学家们像老母鸡一样，不断的“下蛋”，不断将这些小公司推出去，不断的研发仪器，并在市场上进行试探。即便失败了，也会因为有国家的扶持而不会处境非常艰难。这样购买该技术的大公司风险不大。
但在中国，国家支持的都是一些基础研究的实验室，没有成果转化的动力。
美国——运行以国家与企业经费共同资助的小公司。
中国——政府资助的重点实验室或工程中心？
我们缺少一个把分析方法转化为样机的研发平台。

三、中国分析仪器创新与发展的几点思考
◆ 分析方法创新非常重要，应大力提倡（创新方法研究很有意义）；
◆ 大的创新都是由小分析方法的进步引发的，因此，在支持大项目研究的同时，应注意支持小项目的研究；分析仪器的诺贝尔奖某种意义上当初都被看做是小项目；
◆ 要加强仪器研究条件平台的建设。
◆ 由于中国的仪器公司目前不具备建立大而强的研发队伍的实力，政府应该承担起组织和支撑这类研发团队的义务。
•改变单纯依靠项目资助的现状，在全国设立若干产学研结合的仪器研发中心，政府给与持续的财政支持，企业牵头但考核的并行标准是技术创新与转化。
•可能性：我国已经建立了若干“国家重点实验室”，每年600-1000万资助，但是，主要任务是基础研究，而且按照二级学科设立。
•分析仪器是一个综合学科（电子、机械、材料、化学、生物、计算机等），这种交叉研究比基础研究更需要一个组织形式。
•这种形式可以有效避免教授的成果是关门研究出的，无法转化；而企业需要的技术，却无人研究的状态。
•项目资助的形式对分析仪器研究有很多弊端，因为培养一批工程技术人员，并使得不同专业的人磨合很不容易，但项目结题队伍就散了，造成极大浪费。

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symmacros

第1楼2011/12/29

应助达人

关于质谱的发展讲的很生动有趣移动。

0

arvid2007

第2楼2011/12/29

朱老师也听过这个讲座

0

Charles911

第3楼2011/12/29

好像07年还是08年,Cooks来清华做了一场报告，我还去听过，受益匪浅；欧阳证和陈焕文都是Cooks试验室出来的

0

委员长

第4楼2011/12/29

应助达人

呵呵，陈焕文现在东华理工大学组建了一个质谱实验室，目前是江西省重点实验室，最近几年还是弄得很不错的，出了不少成果，发表了不少高水平的文章。

0

委员长

第5楼2011/12/29

应助达人

张新荣教授的讲座还是好几年前听过，现在都没有什么机会去听啦。

0

symmacros

第6楼2011/12/29

应助达人

朱老师也听过这个讲座

没有听过，只是从楼主的帖子看的。

0

marshalking

第7楼2011/12/30

讲座挺不错的

0

happy爱米粒

第8楼2011/12/30

很遗憾，从来没听过类似的讲座，学习

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马克思的战友

第9楼2011/12/30

应助达人

学习过程中。

0

容百川

第10楼2011/12/30

PTR-MS听说过，没见过。期待试一下。
电离方式应该还有很多的，最好能搞个电离效率高点的，如能量场方式

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