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MSI1的结构与功能

小小矮马

2022/11/16
小矮马

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1.MSI1的结构与功能

真核生物RBPs多种多样，主要参与RNA的生物调节和基因表达调控，有些调节特定的转录组^[5]。在真核生物中，MSI N端含有2个保守的RNA识别结构域（RNA recognition motif，RRM），可参与RNA剪接、转运、序列编辑、维持RNA的稳定和降解、细胞内定位和翻译控制等转录后基因表达调控过程^[6]。人类有两个相关基因，MSI1和MSI2，两者有75%的同源性，均属于RNA结合蛋白家族。MSI2主要在血液系统恶性肿瘤中发挥重要作用。MSI1则主要在实体肿瘤中影响与干细胞生理、药物代谢、细胞周期和DNA合成与修复有关的多种功能和途径。

MSI1维持干细胞的未分化状态：MSI1调节TTK69蛋白的翻译，影响Notch通路从而影响细胞的感觉器官的不对称分裂过程^[7]。小肠基底隐窝被认为是肠道干细胞的细胞库，MSI1诱导导致Lgr5⁺隐窝基底柱状细胞的扩张和增殖增加^[8]。CAMBULI^[9]等人构建了一种小肠上皮特异性高表达MSI1的小鼠模型，MSI1高表达后，小肠上皮隐窝细胞明显增多，细胞增殖明显加快，说明MSI1与肿瘤干细胞相关。结肠隐窝干细胞内的突变和扩张最近被证明导致结肠组织的肿瘤发生，但诱导MSI1体内高表达并未引起肿瘤产生，意味着MSI1诱导肿瘤产生可能需要更多未知的环境改变或突变。

MSI1特异性识别3’非编码区(G/A)UnAGU (n=1-3)序列，调节靶基因转录后翻译发挥作用。哺乳动物细胞中翻译起始复合物的形成及 mRNA的循环化需要eIF4G-PABP相互作用。而MSI1与eIF4G（eukaryotic translation initiation factor 4G）竞争性结合PABP（poly(A) binding protein），抑制了MSI1靶mRNA的翻译起始，抑制80S核糖体复合物的形成^[10]。已知的MSI1相关靶mRNA与肿瘤相关过程具有显著相关性[凋亡（44%）、细胞周期（24%）、细胞分化（40%）、细胞增殖（46%）、细胞存活（36%），DNA修复（7%）]^[11]。

研究显示，MSI1高表达的细胞在细胞增殖、细胞周期、细胞粘附、迁移和双链DNA断裂修复有关的基因的表达异常活跃。MSI1作用通路涉及广泛^[12]：MSI1 阻断Numb的翻译（一种Notch通路的负性调节因子），抑制Numb的表达增加细胞内Notch和Notch依赖性基因转录，如Delta1、Jagged1、Notch1、Hes1和cyclinD1；通过增强活化的β-catenin激活Wnt信号通路后，靶基因如cyclinD1、D2和myc的表达升高。MSI1还通过自分泌过程增加PLF1和减少DKK3，PLF1激活ERK，可能是通过IGF2R，进而抑制GSK3，通过自身调节回路增加Notch和Wnt通路的激活。DKK3表达减少激活Wnt通路，导致β-catenin的核定位和β-catenin/TCF依赖的靶基因如cyclinD1、D2和PLF1基因的转录增加，可能还有MSI1基因本身。MSI1还可通过Wnt途径直接上调EGFR的表达，并通过NFKB1、C-FOS和C-JUN等介质间接上调EGFR的表达^[13]。 PI3K-AKT-m TOR通路是癌症中最常见的失调通路之一，MSI1通过激活Akt-mTOR信号通路参与致癌肠道转化。在肠道中，MSI1通过直接抑制Pten来激活mTOR信号，MSI1-Pten-m TOR信号级联在起源于外胚层和内胚层的癌症中起重要作用，而且MSI1也可以通过促进HER2的活性来激活mTOR通路^[14] ， MSI1/TNS3/RhoA-GTP轴是调节神经胶质瘤细胞迁移的主要途径。MSI1还通过翻译抑制Tensin3增强胶质母细胞瘤细胞迁移和细胞骨架动力学^[15]，MSI1还促进胶质母细胞瘤中ICAM1的翻译和肿瘤的侵袭^[16]。表明MSI1/ICAM1轴可能是抑制GBM侵袭的潜在治疗靶点。MSI1直接与p21、p27和p53的mRNAs结合，并禁止检查点调节剂的翻译^[17]。解除了其对CDK的抑制作用，促进了G₀/G₁向S期的转化，促进细胞的增殖，表明MSI1也是一种细胞周期调节剂。MSI1沉默通过细胞周期阻滞抑制细胞增殖和肿瘤形成，其中还涉及c-Myc的激活。此外，MSI1激活STAT3信号，促进口腔鳞状细胞癌的进展^[18]，还通过阻断Dcx（参与神经ST的微管结合蛋白），增加Robo3的表达（参与轴突引导的受体）^[19]等影响生物过程。

在体内外，MSI1也受到各种信号分子的调节；HuR（一种RNA结合蛋白）作为MSI1的重要调节因子，稳定MSI1 mRNA并增加其翻译。TNC（Tenascin C）通过激活STAT5，增强MSI1的表达，保护MSI1依赖的Notch信号。在结直肠癌细胞中，MSI1的表达还受到Notch3信号调控。棉酚是一种天然苯酚，可以中断MSI1与靶m RNA的结合，与MSI1蛋白的RNA结合结构域1(RBD1)结合，与目标竞争mRNA。木犀草素是一种黄酮类化合物，与MSI1有较强的直接相互作用。木犀草素处理的U251和U343GBM（胶质母细胞瘤）细胞系增殖减少，治疗效果良好^[4]。一些mirRNA及lncRNA也通过调节MSI1影响细胞生理过程.Mir-330调节胃癌MSI1的表达，在HCG-27细胞中，Mir-330的过度表达导致细胞增殖抑制和菌落形成。过表达miR-330-3p促进E-cadherin表达，抑制N-cadherin，vimentin 和 snail.的表达，MSI1作为mir-330-3p在胃癌细胞中的直接靶基因，与mir-330-3p表达呈负相关^[20]。而Lnc01094通过抑制mir-330-3p对MSI1的表达有正调控作用^[21]。在胶质瘤中，MSI1受到miR-137的抑制，共同调节肿瘤细胞生长网络^[22]。LncRNA LEF1-AS1作为mirRNA-10a-5p调节剂，通过激活AKT信号通路，增强MSI1的表达，促进肝细胞癌细胞的耐药^[23]。在胃癌组织中，mir-331与MSI1相互影响，mir-331负调控MSI1的表达，而MSI1的上调减弱了mir-331在胃癌中的抑制作用^[24]，mir-761通过靶向MSI1抑制卵巢癌的增殖和侵袭。在一项关于mirRNA的研究中发现，miR-138, miR-188, miR-342, miR-491, and miR-541调控MSI1的表达^[25]。MSI1具体作用机制尚不完全清楚，仍需进一步关注及研究。

附件：

7.MSI1的结构与功能.docx
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