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【金秋计划】四逆散通过维持肝脏氧化平衡和糖/脂代谢稳态来促进肝脏再生

城头变幻大王骑

2024/09/04

中药/天然药检测

各种肝脏疾病的临床治疗效果与肝脏的再生能力密切相关。肝再生不足或失败是暴发性肝衰竭和广泛肝切除术后死亡的直接原因。肝脏再生主要依赖于肝细胞的增殖能力，肝细胞的快速增殖会产生大量的活性氧（ROS），如H2O2。生理水平的H2O2有助于细胞增殖、分化和血管生成，而超生理浓度可导致生长停滞、氧化应激损伤和其他病理过程。

四逆散(SNS)是一种著名的调和肝脾功能的中药方剂，数千年来一直具有减轻肝损伤的临床疗效，广泛用于治疗肝炎、肝纤维化和非酒精性脂肪性肝病等。然而，其作用的确切分子药理学机制尚不清楚。

探讨SNS对肝脏再生的影响并阐明其潜在机制。

采用70%肝部分切除(PHx)小鼠模型，分析SNS对肝再生的影响。使用水通道蛋白9敲除小鼠(AQP9-/-)来证明SNS介导的肝再生增强是针对AQP9的。利用tdTomato标记的AQP9转基因小鼠系(AQP9-RFP)测定了AQP9蛋白在肝细胞中的表达模式。通过免疫印迹、实时荧光定量PCR、染色技术和生化分析进一步探讨SNS的潜在机制。

SNS治疗可显著促进70% PHx后野生型小鼠肝再生和肝细胞AQP9蛋白表达(AQP9+/+)，但对AQP9-/-小鼠无显著影响。在70% PHx下，SNS通过增加活性氧清除剂谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的水平，降低肝组织中氧化应激分子H2O2和丙二醛的水平，帮助维持肝脏氧化平衡，从而保留了肝细胞增殖的这一关键过程。同时，SNS增加了肝细胞对甘油的摄取，刺激糖异生，维持糖/脂代谢稳态，确保肝脏再生所需的能量供应。

结论

该研究首次证实了SNS通过上调肝细胞中AQP9的表达，维持肝脏氧化平衡和糖脂代谢稳态，从而促进肝脏再生。这些发现为SNS促进肝脏再生的分子药理学机制提供了新的见解，并为其在肝脏疾病治疗中的临床应用和优化提供了指导。

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