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【金秋计划】汉防己甲素靶向SIRT5调控内质网应激和自噬发挥抗黑色素瘤作用
城头变幻大王骑
2024/09/10
私聊
中药/天然药检测
传统中药粉防己(
Stephaniatetrandra S. Moore
)是防己科千金藤属草质藤本植物,汉防己甲素(
Tetrandrine
,
TET
)是一种从粉防己中提取的天然双苄基异喹啉生物碱,具有多种药理作用,包括对多种癌症具有抑制活性,然而它对黑色素瘤的影响仍不清楚。
通过体内和体外测定发现
TET
对黑色素瘤具有抑制作用,机制上,
SIRT5
是
TET
的直接靶标,
TET
通过泛素
-
蛋白酶体系统导致
SIRT5
降解,导致随后的
ROS
积累,进而导致过度的内质网应激和自噬阻断,而过表达
SIRT5
减弱
TET
诱导的
ROS
积累。
1
、
TET
抑制黑色素瘤细胞的增殖和活力
作者首先使用多种黑色素瘤细胞系评估了
TET
的抗黑色素瘤作用,发现
TET
对黑色素瘤细胞具有显著的抗增殖、周期阻滞、促凋亡作用
2
、
TET
通过诱导细胞骨架解聚诱导阻断的自噬通量
TET
处理后,在细胞内观察到可辨别的不规则液泡,表明其可能具有诱导细胞自噬的潜力。进一步免疫荧光和
WB
验证发现
TET
处理后,自噬通量受损。考虑到到微管和微丝系统在协调自噬体与溶酶体的形成、运输和融合中的关键作用,作者研究了
TET
是否扰乱了它们的正常结构。结果表明,
TET
破坏了它们在黑色素瘤细胞内的结构完整性。这些发现表明
TET
诱导的细胞骨架解聚有助于阻断自噬通量
3
、
TET
通过触发
ER
应激诱导自噬
基于
RNA-seq
信号通路富集分析,作者发现
TET
促进了未折叠蛋白反应(
UPR
)。鉴于在大量文献中已经确定了自噬与内质网应激之间的关联,作者验证发现
ATF6
介导的
ER
应激激活了
TET
处理的黑色素瘤细胞的自噬
4
、
TET
导致大量
ROS
积累
RNA-seq
结果中
ROS
响应途径显著富集,为了揭示
TET
诱导的
ER
应激和随之而来的自噬阻断的机制,作者研究了其对
ROS
的影响,发现
TET
治疗后线粒体自噬的激活,
ROS
信号激增。且伴随着
ROS
水平的激增,
TET
诱导的细胞死亡、细胞增殖和细胞骨架解聚的抑制以及自噬通量的阻断,都通过用
ROS
清除剂
NAC
得到有效挽救
5
、
SIRT5
被确定为
TET
的直接靶标
接着作者采用
Pulldown+MS
方法确定了
TET
的直接靶点,通过整合蛋白质亚细胞定位(线粒体)和
GO
富集分析,
SIRT5
成为潜在靶标。进一步作者通过竞争性结合实验、
CETSA
、
ITC
实验证实
SIRT5
与
TET
的直接结合,分子动力学模拟
1
揭示了
SIRT5
和
TET
之间的结合模式。此外,作者发现
SIRT5
在黑色素瘤组织中表现出表达增加,与患者预后不良相关,且
TET
通过泛素蛋白酶体系统下调了黑色素瘤细胞中
SIRT5
的表达。
6
、
TET
以
SIRT5
依赖性方式阻碍体内黑色素瘤的生长
为了验证
SIRT5
在
TET
诱导的黑色素瘤细胞死亡中的作用,作者构建了
SIRT5
敲低和过表达细胞,发现
SIRT5
过表达逆转了
TET
诱导的黑色素瘤细胞线粒体损伤。最后通过动物模型发现,
TET
治疗抑制了肿瘤体积和重量,并抑制了
SIRT5
水平,而在黑色素瘤细胞中过表达
SIRT5
后
TET
未能抑制增殖和致瘤能力
总结
研究表明
TET
有效地靶向
SIRT5
,诱导
SIRT5
蛋白降解,进而导致线粒体功能障碍,表现为线粒体肿胀、线粒体自噬和
ROS
生成。研究表明
TET
是一种很有前途的治疗黑色素瘤的治疗剂
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