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【金秋计划】芍药汤直接或间接通过肠道微生物激活AHR-ILC3轴改善结肠炎

城头变幻大王骑

2024/09/10

中药/天然药检测

肠道屏障功能障碍是溃疡性结肠炎（UC）复发和难治的重要因素。3型天然淋巴样细胞（ILC3）是一群数量较少但主要富集于肠道黏膜的天然免疫细胞，其与肠道菌群的相互作用是修复黏膜的重要策略。

中药复方成分复杂，在调节肠道免疫功能和菌群方面具有独特优势。溃疡性结肠炎是中医优势病种之一。经典名方芍药汤（Paeoniae decoction，PD），由白芍、当归、黄连、黄芩、大黄、槟榔、木香、甘草、肉桂9味药组成，是临床治疗UC的常用复方，但其具体作用机制尚不明确。

通过UHPLC-QE-MS分析鉴定出443个芍药汤成分，网络药理学提示芍药汤可能靶向作用于AHR信号通路。细胞和动物实验证实，芍药汤直接激活AHR信号通路促进ILC3分泌IL-22，从而增强肠上皮TJ的表达和黏液分泌，有效修复肠黏膜损伤。此外，通过调节肠道菌群组成，特别是乳酸杆菌，间接激活AHR-ILC3轴。总之，芍药汤通过调节肠道菌群与ILC3的相互作用修复慢性结肠炎的肠黏膜损伤，其具体机制与激活AHR信号通路有关。

1、芍药汤的化学成分和稳定性

在芍药汤中鉴定出443种成分，包括黄酮类、生物碱类、萜类和苯丙素类。其中，芍药汤中的活性成分汉黄芩素、黄芩素、大黄素、甘草苷、异欧前胡素、大黄酸、小檗碱和芍药苷在三个不同批次的芍药汤中表现出一致的表达，表明芍药汤成分在不同批次之间的稳定性，以确保后续药效实验的可重复性

2、芍药汤可缓解慢性结肠炎症状并减少结肠炎症

作者通过动物实验发现，芍药汤可逆转DSS诱发的慢性结肠炎小鼠的体重减轻，且脾脏指数、结肠长度均恢复，HE染色和结肠组织学评分结果显示芍药汤可改善结肠炎小鼠的病理症状。此外，芍药汤可逆转模型组小鼠结肠中炎症细胞因子水平的升高，表明芍药汤减轻了DSS引起的小鼠慢性结肠炎症状

3、芍药汤修复慢性结肠炎小鼠肠黏膜损伤并调节ILC3s功能

肠黏液和黏蛋白MUC2是肠道化学屏障完整性的主要指标。作者发现芍药汤可增强结肠炎中MUC2蛋白和mRNA的表达，增加黏液层含量，从而促进肠道化学屏障的完整性。PCR和免疫荧光分析结果表明，芍药汤能增强慢性结肠炎小鼠结肠ZO-1和Occludin蛋白的表达，表明，芍药汤有效修复了该实验模型中肠道粘膜内壁的损伤。此外，芍药汤治疗导致小鼠结肠中IL-22含量恢复到基线水平，且流式细胞术显示芍药汤增加结肠ILC3细胞和IL-22分泌亚群NCR + ILC3的比例，结果表明芍药汤可能通过调节ILC3细胞的功能来恢复肠道屏障功能

4、芍药汤治疗溃疡性结肠炎的网络药理学

为了阐明芍药汤和ILC3细胞在治疗UC中的关系，作者利用网络药理学进行了进一步的研究。通过TCMSP以及相关文献来源（CNKI和PubMed）共确定37种芍药汤活性成分。前五种活性成分分别是槲皮素，山奈酚，木犀草素，非瑟酮和汉黄芩素，共计251个靶点。利用GeneCards，Disgenet，OMIM和TDD数据库中获得了2419个潜在的UC靶点，与NCBI数据库（GSE165814）从结肠癌邻近正常组织中检索到7818个ILC3基因取交集，获得65交集靶点，PPI网络分析显示芍药汤治疗UC的前10个潜在靶点分别为AKT1、TP53、MYC、CASP3、JUN、VEGFA、CTNNB1、HIF1A、PTGS2和FOS，其中8个与AHR相关。37种芍药汤活性成分中有17种作用于AHR。这些发现表明AHR介导的信号通路可能在芍药汤对UC治疗中发挥重要作用。值得注意的是，AHR被确定为ILC3细胞存活和功能所必需的关键转录因子。AHR信号的激活还调节ILC3转录因子RORγt 并介导下游因子IL-22的分泌，从而促进粘膜修复并缓解结肠炎

5、芍药汤修复肠黏膜损伤依赖于AHR-ILC3轴

先前的研究已经证明了AHR通路在调节IL-22分泌中的重要性。作者发现芍药汤治疗组结肠 AHR 和 CYP1A1 蛋白表达均显著增加，ELISA结果表明芍药汤对MNK-3细胞中IL-22的产生具有剂量依赖性作用。用AHR拮抗剂CH-223191治疗可逆转芍药汤组的AHR通路激活。CETSA 结果显示，与对照组相比，芍药汤组的AHR蛋白热熔曲线明显右移，表明芍药汤通过直接激活AHR信号通路来调节ILC3功能。此外，芍药汤处理的MNK-3细胞上清能够促进NCM460细胞增殖以及ZO-1和Occludin蛋白表达，表明芍药汤对肠黏膜损伤的修复依赖于AHR信号通路对 ILC3的激活

6、芍药汤通过调节肠道菌群间接激活AHR-ILC3轴

肠道菌群紊乱是ILC3功能障碍的一个重要因素，而AHR在调节两者相互作用方面起着关键作用。作者在芍药汤组粪便发酵24小时后，研究了发酵上清液对MNK-3细胞功能的影响，发现芍药汤发酵上清液导致MNK-3细胞核蛋白AHR表达和 IL-22分泌增加。此外，芍药汤在发酵过程中显著改变了肠道菌群的组成，芍药汤显著提高了厚壁菌门、乳酸杆菌科、双歧杆菌、瘤胃球菌和Alistipes的丰度，同时降低了大肠杆菌-志贺氏菌、梭杆菌、普氏菌和其他致病菌的水平。其中，乳酸杆菌科、双歧杆菌和瘤胃球菌代谢色氨酸产生吲哚衍生物，作为AHR的内源性配体，从而激活AHR通路

此外，芍药汤有效恢复了慢性结肠炎小鼠肠道菌群的Chao1和Shannon指数，表明芍药汤调节了肠道菌群的α多样性。此外，芍药汤恢复了慢性结肠炎小鼠的肠道菌群紊乱，显著增加益生菌丰度，降低致病菌丰度，这与体外发酵结果一致

此外，Spearman相关性分析表明，乳酸杆菌与AHR蛋白质含量以及 NCR+ILC3 细胞比例呈正相关，而其他三种病原体与AHR的相关性较弱。这些结果表明，芍药汤通过调节肠道菌群，特别是乳酸杆菌间接激活了AHR-ILC3轴

总结

研究证实了芍药汤在缓解慢性结肠炎症状方面的功效，并阐明了其修复肠粘膜损伤的具体机制。芍药汤通过直接激活AHR信号通路促进ILC3分泌IL-22，从而增强肠上皮TJ的表达和粘液分泌，有效修复肠粘膜损伤。此外，芍药汤通过调节肠道菌群组成，特别是乳酸杆菌，间接激活AHR-ILC3轴。这些发现为以肠道菌群-AHR-ILC3轴为靶点治疗UC提供了理论基础，并为进一步开发芍药汤作为相关疾病的治疗方法提供了见解

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